생화학분자생물학회입니다.
Laboratory of Immune Regulation
작성자
정연석(서울대학교)작성일자
2015-08-01조회수
817Laboratory of Immune Regulation
정연석
서울대학교 약학대학 제약학과 면역조절연구실
[연구실 소개]
면역계의 가장 중요한 기능은 감염균과 같은 외부의 공격에 대해 개체의 효율적인 방어기제를 제공하는 것이며, 감염균과 같은 외부항원의 인식 기전 및 메모리반응의 형성 유무에 따라 선천성 면역계와 T 세포 및 B 세포로 이루어진 후천성 면역계로 나뉩니다. 우리 몸에는 매우 다양한 면역세포들이 특화된 기능을 가지고 존재하고 전신을 돌아다니며 위험요소를 인지한다는 특징이 있으며, 면역세포들은 매우 다양한 질병의 형성, 촉진, 억제 등의 기능을 가지는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 면역세포들 간의 상호작용 및 질병에서의 역할을 이해하는 것은 기초적인 학문분야 뿐만 아니라 병인기전의 정확한 이해에 기반한 다양한 치료법의 확립에도 매우 중요한 정보를 제공할 수 있습니다. 이러한 이유로 최근에는 면역기능을 표적화하는 항체 및 사이토카인, 그리고 면역세포치료법 개발 연구가 매우 활발하게 진행이 되고 있고, 이는 암, 자가면역질환, 감염질환 등에서 획기적인 신약개발로까지 이어지는 사례가 늘고 있습니다.
저희 연구실은 면역항상성의 유지 및 교란을 T 세포 및 사이토카인의 관점에서 연구를 진행 중입니다. 이는 대부분의 만성질환의 경우 T 세포가 병인기전에 밀접하게 관여되어 있고, 세포 간의(면역세포-면역세포 혹은 면역세포-비면역세포) 정보교류가 주로 사이토카인을 통해 이루어지기 때문입니다. 특히 유전자변형 동물모델은 특정세포 및 생체분자의 역할을 개체 및 질환모델에서 활용할 수 있기 때문에, 저희 연구실에서는 다양한 유전자변형 동물모델 및 면역학/분자생물학적인 기법을 사용하여 기초면역학적 발견과 그것의 질병에서의 의미를 이해하고자 하는 연구를 지향합니다.
[연구내용]
I. Regulation and Plasticity of Helper and Regulatory T Cell Subsets
1980년대 중반에 Th1 및 Th2 세포가 각각 세포성 혹은 체액성 면역반응을 담당한다고 보고된 이후에 2000년대 중반에 IL-17을 분비하는 Th17 세포와 IL-21을 분비하여 B 세포의 활성화를 돕는 follicular helper T(Tfh) 세포가 새롭게 동정되면서 각 helper T 세포들의 분화 및 안정성에 대한 연구, 그리고 새롭게 동정된 T 세포 아형들에 기반하여 면역관련 질환들의 병인기전을 재해석하려는 연구들이 활발하게 연구되고 있습니다 (그림 1). 이를 바탕으로 항 IL-17 항체가 건선을 비롯한 자가면역질환의 임상시험에서 매우 우수한 효과를 보여 이미 일부 국가들에서는 환자에 사용되고 있습니다.
이와 유사하게 면역반응의 항상성을 담당하는 regulatory T 세포들도 그 기능에 따라 다양한 아형이 존재한다는 것들이 최근 증명되고 있습니다. 본 연구그룹에서도 2011년 논문발표를 통하여 B 세포의 germinal center 반응을 조절하는 follicular regulatory T(Tfr) 세포의 존재를 처음으로 증명한 바 있습니다 (Nature Medicine, 2011) (그림 1). 또한 regulatory T 세포는 특정 염증 신호에 따라 Foxp3 전사인자 발현의 감소 혹은 소실을 통하여 effector T 세포로 변환되어 오히려 면역반응을 더욱 악화시킬 수 있음이 알려져 있습니다. 우리 연구실에서는 helper T 세포 및 regulatory T 세포 아형들의 조절과 이들의 안정성 및 in vivo 질병 환경에서 이들 각 아형 T 세포들의 새로운 effector 기능 획득 등의 T 세포 plasticity와 antagonism에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 또한 각 아형 T세포들을 세포치료의 툴로써 면역질환에 활용 가능한지에 대한 중개연구를 진행하고 있습니다.
그림 1. Functional diversity of helper and regulatory T cells
II. Crosstalk Mechanism between Circulatory and Immune Systems
심혈관계 질환은 주로 비정상적인 lipid metabolism에 기인하며 atherosclerosis 및 stroke와 같은 치명적인 질병들을 포함합니다. 한편 자가면역질환은 불필요하게 자기 몸의 항원을 공격하는 T 및 B 세포 때문에 발생합니다. 흥미롭게도 psoriasis, rheumatoid arthritis, lupus와 같은 자가면역질환 환자에서 atherosclerosis와 같은 심혈관계 질환의 발병률이 훨씬 높은 것이 증명되었지만, 병인기전이 전혀 다른 두 질환의 발병률 상관성에 대한 원인은 아직 잘 이해되고 있지 않습니다. 저희 연구그룹에서는 atherosclerosis 환자에서 cholesterol을 낮추는 여러 요법들이 같은 환자에서 자가면역질환의 증상도 완화시킨다는 임상보고들에 착안하여, 심혈관 질환 요소들이 자가면역성 세포반응을 촉진한다는 가설을 세우고 이를 실험적으로 입증하기 위한 연구를 진행 중입니다.
특히 자가면역질환이 Th17 세포 및 autoantibody에 의해 매개된다는 점을 근거로 심혈관계 병인요소들이 Th17 세포 반응 및 B 세포 반응의 조절에 미치는 영향의 면역학적 기전을 밝히는 연구를 집중적으로 진행하고 있습니다. 예를 들면, 저희 그룹에서는 나쁜 콜레스테롤로 알려져 있는 LDL의 대사체인 oxidized LDL 혹은 acetylated LDL이 dendritic cell 및 macrophage의 활성화와(기전이 정확하진 않지만) T 세포를 직접 자극하는 방식으로 Th17 세포의 분화 및 안정화를 촉진한다는 것을 밝힌 바 있습니다 (Immunity, 2014). 또한 다른 연구그룹들의 보고에 따르면 고지혈 환경이 IL-17 및 이를 촉진하는 여러 사이토카인의 분비를 다양한 세포들에서 유도한다는 것이 동물모델에서 확인이 되었습니다. 따라서 저희 연구그룹은 이러한 실험적 근거들을 토대로 심혈관계 및 면역질환의 상호작용을 이해할 수 있는 융합적인 병인기전을 제시하고자 분자생물학적 기전 규명을 위한 연구를 진행하고 있습니다.
그림 2. Potential role of lipid metabolism on the functions of diverse immune cells
III. Pulmonary Immunity during Allergy and Infection
불행하게도 금번 MERS-CoV 감염과 관련되어 우리나라 의료시스템의 많은 문제점이 드러나고 있지만 이를 극복하고 더욱 안전한 방역시스템 구축을 기대해봅니다. MERS 뿐만 아니라 매년 찾아오는 조류독감, 초미세먼지, 황사 등을 고려해보면 우리나라 뿐만 아니라 전 세계적으로 호흡기 질환에 대한 대비책이 절실하게 요구되고 있습니다. 폐는 우리 몸에서 산소 및 이산화탄소의 교환이 이루어지는 매우 중요한 장기이며, 면역학적으로는 점막면역계에 속해 공기전염 미생물과 알러젠, 미세먼지 등 외부 항원 자극에 항시 노출되어 있는 면역기관으로 볼 수 있습니다. 폐에서 일어나는 면역질환은 위에서 기술된 바이러스 질환 이외에도 결핵과 같은 감염성 질환과 천식 및 COPD와 같은 만성염증성 질환이 포함되어 있습니다.
현재까진 알려진 바에 의하면 폐의 면역세포는 다른 면역기관과 분포 세포들의 타입 및 빈도, 그리고 조직학적 분포 측면에서 매우 독특한 면역기관이며, 같은 감염균이라 할지라도 폐를 통하여 감염되었을 경우에는 다른 장소와 구별되는 면역반응을 유도하는 것으로 이해되고 있습니다. 그러나 폐에서의 외부 항원에 대한 면역반응의 양상이 왜 다른지, 그 기전에 대한 이해는 매우 미비한 실정입니다. 폐의 면역기능 이해 부족은 자연히 폐 질환에 대한 정확한 병인기전 이해의 부재로 이어지며, 이는 병인기전을 바탕으로 하는 치료법 개발에 대한 한계로 작용하기 때문에 이 분야에 대한 연구가 매우 시급합니다. 저희 연구그룹에서는 폐 면역체계의 특이성을 이해하기 위한 연구를 하고 있습니다. 특히 폐 환경의 특이성, 폐에 상시 존재하는 선천성 면역세포들 및 이들이 분비하는 사이토카인, 그리고 폐에 존재하는 비면역세포들의 면역조절기능 등에 초점을 맞추어 연구를 진행하고 있습니다.
[맺음말]
저희 연구실에서는 T 세포 및 사이토카인을 주제로 위에 기술한 바와 같이 다양한 연구를 진행하고 있습니다. 이들 연구를 통하여 생명현상 및 질병을 새로운 시각으로 이해함으로써 정확한 병인기전 제시 및 이에 따른 중개연구와 신약개발 등의 치료법 개발에 근거를 제공할 수 있을 것입니다. 관심 분야가 비슷하여 깊이를 더할 수 있거나, 다름으로써 새로운 시각을 가능하게 하는 창의적인 공동연구를 여러분들과 같이 해 볼 수 있기를 기대해보며 이 글을 마칩니다. 감사합니다. 건강하고 행복하세요.
[연구책임자]
성명: 정연석
주소: 서울 관악구 관악로 1, 서울대학교 29동 212호
전화: 02-880-7874 (오피스) 02-880-9188 (실험실)
Email: yeonseok@snu.ac.kr
Homepage: http://www.snupharm.ac.kr/immunity
[연구진 구성]
연구교수: 조민경
박사후연구원: 박영준
석박통합과정: 나형진, 류희주
석사과정: 최가람
학부인턴연구원: 박정은
[대표논문]
1. Lim H, Kim YU, Sun H, Lee JH, Reynolds JM, Hanabuchi S, Wu H, Teng B, and Chung Y. (2014) Proatherogenic conditions promote autoimmune T helper 17 cell responses in vivo. Immunity 40:153-65
2. Chung Y, Yamazaki T, Kim BS, Zhang Y, Reynolds JM, Martinez GJ, Chang SH, Lim H, Birkenbach M, Dong C. (2013) Epstein Barr virus-Induced 3 (EBI3) negatively regulates T helper 17-mediated immunity during Listeria monocytogenes infection. PLOS Pathogens 9: e1003628
3. Chung Y, Tanaka S, Chu F, Nurieva RI, Martinez GJ, Rawal S, Wang YH, Lim H, Reynolds JM, Zhou XH, Fan HM, LiuZ M, Neelapu SS, Dong C. (2011) Follicular regulatory T cells expressing Foxp3 and Bcl6 suppress germinal center reactions. Nature Medicine 17: 983
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