생화학분자생물학회

전신 영양소 감지 시스템을 통한 섭식 행동 및 체내 대사 항상성 조절 

오양균 : 이화여자대학교 생명과학과 부교수 (yangkyun@ewha.ac.kr) 

이가빈 : 이화여자대학교 생명과학과 (bien522@ewhain.net) 

이지연 : 이화여자대학교 생명과학과 (noeyij@ewhain.net)

Ⅰ. 서론

동물은 생존을 위해 필수 영양소를 섭취해야 하며, 이는 다량영양소(macronutrients)와 미량영양소(micronutrients)로 구분된다. 모든 세포는 생존을 위해 포도당(glucose), 아미노산(amino acids), 지방산(fatty acids)의 변화를 감지하고 이에 반응하는 영양소 감지 시스템을 가진다. 선행 연구들은 각각의 세포가 영양 과잉 또는 결핍 상태를 감지하고 그에 따라 대사 경로를 전환하는 세포 수준의 기전을 밝혀왔다(1, 2). 본 리뷰는 세포 수준의 영양소 감지를 넘어, 개체 수준에서 음식 섭취 이후(post-ingestive) 체내 영양분 상태를 모니터링하고 이에 따라 전신 대사 항상성(whole-body metabolic homeostasis)을 유지하기 위해 유도되는 생리적 및 행동적 반응을 조절하는 체내 영양소 감지 시스템에 초점을 맞추고자 한다. 

음식 섭취 이후, 장, 간, 췌장, 뇌 등은 특화된 영양소 감지 세포를 통해 체내 영양 상태를 모니터링하며, 우리는 이러한 감지 체계를 “전신 영양소 감지 시스템(systemic nutrient sensors)”이라 명명한다. 이 시스템은 감지된 영양 정보를 내분비 혹은 신경 신호로 변환해 다른 기관에 전달함으로써 섭식 행동과 에너지 대사를 조절한다. 본 리뷰에서는 포유류와 초파리 모델을 중심으로, 장, 간, 췌장, 뇌 등 주요 기관이 다량영양소와 미량영양소를 어떠한 분자적 기전을 통해 감지하고, 이러한 감지 시스템이 섭식 행동 조절과 전신 대사 항상성 유지에 어떻게 기여하는지를 생리학적 관점에서 논의하고자 한다.

Ⅱ. 본론

1. 전신 영양소 감지 시스템의 개념

모든 세포는 기능 유지와 대사 조절을 위해 세포 내 영양 상태를 지속적으로 모니터링해야 한다(1, 3). 이를 위해 동물은 일반적으로 두 가지 전략을 사용한다. 첫째, 음식 섭취 전 구강의 미각 수용체를 통해 음식의 영양적 가치를 평가하고 섭취 여부를 결정한다. 둘째, 음식 섭취 후 체내 영양소 감지 시스템을 통해 소화, 흡수, 순환 과정에서 영양소의 종류와 양을 모니터링함으로써 이후의 음식 선택과 섭취량을 조절한다(3, 4).

세포는 에너지 생성을 위해 포도당(glucose)을 필요로 하며, 세포 유형에 따라 고유한 포도당 감지 기전을 가진다. 예를 들어, 포도당은 GLUT2(glucose transporter type 2) 또는 SGLT1(sodium-glucose linked transporter 1)을 통해 세포 내로 유입된 후 glucokinase(GCK)에 의해 인산화되며, 이 과정은 AMPK(AMP-activated kinase)를 포함한 세포 내 신호전달 경로의 조절에 영향을 미친다(5-7). 에너지가 부족할 때 AMPK 활성이 증가하여 세포 생존 관련 경로가 활성화되고, 동화 작용(anabolic process)은 억제된다(2). 이러한 포도당 대사 및 ATP 생성 경로를 갖춘 세포 중 일부는 체내 포도당 상태를 다른 기관에 전달하는 “감지기(detector)”로 기능하며, 우리는 이들을 “전신 포도당 감지 시스템(systemic glucose sensors)”이라 명명한다. 이들은 체내 포도당 변화를 감지하여 내분비 또는 신경 신호를 통해 다른 기관에 정보를 전달함으로써, 포도당 가용성과 항상성을 조절하고 음식 섭취 행동에도 영향을 미친다.

아미노산이나 디펩타이드(dipeptide)는 아미노산 수송체 또는 수용체를 통해 세포 내로 유입되어, GCN2(general control nonderepressible 2)와 mTOR(mechanistic target of rapamycin)를 포함한 다양한 신호 경로를 활성화한다(8, 9). 아미노산이 부족하면 GCN2는 uncharged tRNA의 축적을 감지하여 번역 개시를 억제하고, 영양 결핍 스트레스 대응 경로를 활성화한다(8). 반대로 아미노산이 충분할 때는 mTOR가 활성화되어 단백질 합성을 비롯한 동화 작용(anabolic process)을 촉진한다(9). 대부분의 세포는 아미노산 농도를 자체적으로 감지하여 세포 내 대사 과정을 조절하지만, 장, 간, 췌장, 뇌의 일부 특화된 세포군은 “전신 아미노산 감지 시스템(systemic amino acid sensors)”으로 기능하며, 국소적 아미노산 변화를 감지해 이를 내분비 및 신경 신호로 변환함으로써 개체 수준의 대사 및 행동 반응을 조절한다.

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그림 1. 장–췌장–뇌 축의 전신적 영양소 감지 시스템

2. 기관 수준 영양소 감지 시스템

2-1. 장: 다량영양소와 미량영양소의 감지

장(intestine)은 음식 섭취 후 소화된 단분자 영양소에 직접 노출되는 첫 번째 기관이다. 특히 장 내분비세포(enteroendocrine cells, EECs)는 장 특이적 호르몬 분비 세포로, 영양소를 감지해 다양한 호르몬을 분비함으로써 체내 에너지 대사와 섭식 행동 조절에 핵심적인 역할을 한다(10). 포유류의 장 내분비세포는 L세포, I세포, K세포로 구분되며, 각각 포도당, 아미노산, 지방산을 감지해 GLP-1(glucagon-like peptide-1), CCK(cholecystokinin), PYY(peptide YY) 등의 장 호르몬을 분비하여 전신 대사 항상성 및 섭식 조절을 매개한다.

장의 영양소 감지 시스템은 단순한 영양소 흡수나 농도 감지를 넘어, 내분비 및 신경 신호를 통한 정보 전달 기능을 수행한다. 감지된 영양소 정보는 장–뇌 축(gut–brain axis)을 통해 뇌와 다른 기관으로 전달되어 소화, 흡수, 섭식 행동, 에너지 균형을 조절한다(11). 탄수화물은 주로 포도당 형태로 장 내강에 진입하며, GLUT2와 SGLT1 등의 운반체를 통해 장 내분비세포(EECs)로 유입된다. 이러한 포도당 인지는 인크레틴(incretin) 분비를 유도해 췌장 β세포의 인슐린(insulin) 분비를 촉진함으로써 포도당 항상성 유지에 기여한다(6, 7). 또한 혀의 단맛 수용체로 알려진 T1R2/T1R3 복합체 역시 장 내분비세포에서 발현되어 GLP-1 분비를 유도하고, 식후 인슐린 분비와 혈당 조절, 섭식 행동 조절을 매개한다(4). 단백질 소화산물로부터 유래한 아미노산 또한 장 내분비세포에 의해 감지되며(10), 그 가용성은 GCN2와 mTORC1(mTOR complex 1)에 의해 추적된다. 아미노산 결핍 시 GCN2 활성화는 mTORC1 억제를 통해 에너지 항상성 유지에 기여한다(12, 13). 이와 더불어, 장 내분비세포 세포막에 존재하는 여러 G-단백질 결합 수용체(G-protein–coupled receptors, GPCRs)도 아미노산 감지에 관여한다(10). 지질 역시 장 내분비세포에서 감지되며, 주로 불포화 지방산에 반응하는 세포막 수용체를 통해 매개된다. 대표적으로 긴 사슬 불포화 지방산에 민감한 GPR120(FFAR4), GPR40(FFAR1), 지방산 흡수에 중요한 CD36(cluster of differentiation 36, fatty acid translocase, FAT) 등이 관여한다(1).

장은 다량영양소뿐 아니라 무기질(minerals)과 비타민(vitamins) 등 미량영양소의 모니터링에도 중요한 역할을 한다. 체내 칼슘 농도 조절은 비타민 D에 의해 매개되는 대표적인 미량영양소 감지 기전의 예이다. 혈중 칼슘이 감소하면 활성형 비타민 D가 장 상피세포(enterocytes, ECs)에서 칼슘 수송체 TRPV6(transient receptor potential vanilloid 6)과 칼빈딘(calbindin)의 발현을 유도하여 칼슘 흡수를 촉진한다(14). 나트륨 항상성은 주로 신장과 호르몬 신호에 의해 유지되지만, 소장에서도 포도당 수송(SGLT1)이나 아미노산 수송 경로와 연계되어 미세하게 조절된다(7). 마그네슘과 아연 등 다른 미량 원소 역시 TRPM6/7(transient receptor potential melastatin 6/7)과 ZIP4(zinc transporter) 등의 특수 수송체를 통해 흡수되며, 식이 상태와 에너지 대사에 따라 그 활성이 조절된다(15). 비타민은 주로 효소 보조인자(cofactor)로 작용하는 필수 미량영양소로, 대부분 체내에서 합성되지 않아 외부 섭취가 필요하다. 장의 미량영양소 감지 기전은 다량영양소에 비해 아직 명확히 규명되지 않았으나, 최근 연구들은 장이 장벽(barrier)뿐 아니라 센서(sensor)이자 신호 전달자로서 광범위하게 기능함을 보여준다.

2-2. 췌장: β 세포와 α 세포를 통한 영양소 감지 및 호르몬 분비

췌장(pancreas)의 β세포와 α세포는 혈중 포도당 감지에 핵심적인 역할을 한다. β세포는 혈당이 일정 수준 이상 상승하면 GCK(glucokinase)를 통해 포도당을 인산화하고, 이로 인한 세포 내 ATP 증가가 KATP(ATP-sensitive potassium) 채널 억제와 전압 개폐성 칼슘 채널(Voltage-gated calcium channel) 활성화를 유도하여 인슐린(insulin) 분비를 일으킨다(16). 인슐린 신호는 과도한 혈당 상승을 억제하고, 전신 수준에서 에너지 저장·이용 및 섭식 행동을 조절한다. 또한 β세포는 일부 아미노산과 지방산에도 반응해 인슐린을 분비함으로써 비포도당성 영양소의 혈중 농도 조절과 세포 흡수를 돕는다(17). 반대로 α세포는 저혈당 상태나 혈중 아미노산 및 지방산 농도가 높을 때 활성화되어 글루카곤(glucagon)을 분비하며, 글리코겐 분해와 당생성(gluconeogenesis)을 촉진해 혈당을 상승시킨다(18). 췌장은 미량영양소와도 밀접하게 상호작용한다. 아연은 저장된 인슐린의 결정 구조를 안정화하고, 칼슘은 인슐린 과립이 β세포막과 융합되는 과정에서 방출을 조절한다(17).

2-3. 간문맥: 미주신경을 향하는 화학 수용체

간문맥(hepatic portal vein)은 위장관에서 흡수된 영양소를 간으로 운반하는 주요 혈관이다. 간문맥 주변에는 미주신경(vagus nerve)의 구심성(afferent) 신경이 분포하여, 혈류 내 영양소 농도를 감지하고 이를 구심성 신호를 통해 뇌로 전달한다(19). 이러한 간문맥 미주신경 경로는 장–뇌 축(gut–brain axis)을 통한 영양소 정보 전달의 핵심 허브로 기능한다. 간문맥 미주신경에는 혈당을 감지하는 특수 화학수용체가 존재하며, GLUT2 포도당 수송체 의존적 포도당 감지가 대표적인 기전이다(20). 또한 아미노산과 지방산에 대한 감지 가능성도 제시되고 있으나, 그 구체적 분자 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다(19). 

2-4. 뇌: 체내 영양소 감지 뉴런 및 신경 회로

뇌는 내분비 및 신경 신호를 통해 전달된 영양소 정보를 통합하는 중추 기관이다. 인슐린, 렙틴(leptin), GLP-1 등의 호르몬은 뇌혈관장벽을 통과해 뇌로 전달되며, 말초 기관이나 간문맥에서 미주신경(vagus nerve)을 통해 감지된 영양소 정보는 감각 신경 신호의 형태로 전달된다(1). 뇌는 이러한 체내 영양소 수준에 따라 섭식 행동과 전신 대사를 조절한다. 영양소 감지 신경세포는 주로 뇌줄기(brainstem)와 시상하부(hypothalamus)에 분포하며, 포도당 감지 신경세포는 VMH(ventromedial hypothalamus)와 ARC(arcuate nucleus)에 집중되어 있다(5, 21). 류신(leucine)과 글루타민(glutamine) 등의 아미노산은 시상하부 특정 뉴런의 mTORC1 경로를 활성화하고, 긴 사슬 지방산은 CPT1(carnitine palmitoyl transferase 1)과 ACSF3(acyl-CoA synthetase family member 3)을 통해 신호를 전달한다(2, 22). 한편, 미량영양소 신호 역시 NTS(nucleus of the solitary tract)나 시상하부의 금속 이온 수송체에 의해 매개되어, 뇌줄기 수준에서 대사 조절 신호로 통합된다(3, 15).

그림 2. 초파리 체내 영양소 감지 시스템

3. 초파리 모델을 통한 체내 영양소 감지 시스템 연구

뇌의 영양소 감지 신경회로와 전신 영양소 감지 시스템의 작용 기전을 규명하기 위해, 신경생리학적 구조가 단순한 초파리(Drosophila melanogaster) 모델을 이용한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 특히 장–뇌 축을 통한 영양 정보 전달 기전과 영양 감지 신경세포의 생리적 기능에 대한 연구는, 초파리의 단순한 신경 및 대사 회로를 이점을 활용할 수 있는 대표적 분야이다. 초파리의 중장(midgut)에 존재하는 장 내분비세포와 뇌의 신경내분비(neuroendocrine) 세포를 포함한 여러 신경회로는 체내 영양 상태를 감지하고, 호르몬 분비 및 하위 신경회로 조절을 통해 대사와 행동을 통합적으로 조절함으로써 체내 영양 항상성을 유지한다.

장 내분비세포(EECs)는 아미노산을 특이적으로 감지해 단백질 섭식 행동을 조절한다. 예를 들어, 성체 초파리가 단백질이 풍부한 식이를 섭취하면 중장 후방의 장 내분비세포가 아미노산을 인지하여 DH31(diuretic hormone 31)을 분비하고, 이 신호가 뇌로 전달되어 섭식 행동을 억제하는 동시에 수컷의 교미 행동을 촉진한다(23). 같은 부위의 장 내분비세포는 단백질 풍부 식이에 반응해 펩타이드 호르몬 CCHamide1을 분비하며, 이는 장 신경세포에 수용되어 sNPF(small neuropeptide F) 생성을 유도한다. 이후 하위 장 신경회로가 Gr43a를 발현하는 미각 뉴런을 억제함으로써 아미노산 특이적 포만감을 유도한다(24). 반대로 필수 아미노산이 결핍되면, 중장 전방의 특정 장 상피세포(ECs)가 GCN2 및 mTOR 경로를 통해 결핍을 감지하고 CNMa(CNMamide) 펩타이드를 분비한다. 이 신호는 뇌로 전달되어 필수 아미노산 섭취를 유도하는 행동 반응을 활성화하며, 장내 공생세균 Acetobacter는 류신(leucine)을 합성하여 CNMa 분비에 영향을 미친다(25). 단백질 결핍 시에는 뇌의 도파민성 DA-WED 뉴런읕 특히 글루타민에 반응해 단백질 특이적 식욕을 활성화 한다(26). 

초파리의 중장(midgut)에는 장 상피세포에 당 미각 수용체인 Gr64a와 Gr43a가 발현되어 당을 감지한다. 뇌에는 혈류 내 당 농도에 반응하는 포도당 감지 신경세포인 DH44(diuretic hormone 44) 뉴런과 CN 뉴런이 존재한다. 당에 의해 DH44 뉴런이 활성화되면 DH44 펩타이드가 분비되어, 뇌와 중장에 각각 위치한 수용체에 결합함으로써 섭식 행동을 촉진하고 장 운동성을 증가시킨다(27). 이러한 DH44 뉴런의 활성은 인간의 위에 상동하는 기관인 소낭(crop)에 존재하는 기계감각 채널 Piezo와 복신경색(ventral nerve cord, VNC)의 hugin 뉴런에 의해 억제되어 과도한 탄수화물 섭취를 방지한다(28). 한편, 당에 의해 활성화되는 CN 뉴런은 sNPF(small neuropeptide F)를 분비하여 인슐린 생성 세포(insulin-producing cells, IPCs)의 Dilp2(Drosophila insulin-like peptide 2) 분비를 촉진하고, 글루카곤 유사 호르몬인 AKH(adipokinetic hormone)의 분비를 억제해 포도당 항상성을 유지한다(29). 또한, 뇌의 Gr43a 뉴런은 과당(fructose)에 특이적으로 반응하여 영양 상태에 적합한 섭식 행동을 유도한다(30). 

Ⅲ. 결론

본 리뷰에서는 탄수화물, 단백질, 지방, 미량 영양소를 포함한 다양한 영양소가 장, 췌장, 간문맥, 뇌 등 여러 기관에 존재하는 전신 영양소 감지 시스템에 의해 어떻게 인식되고, 그 정보가 내분비 및 신경 신호로 전환되는지를 살펴보았다. 신체는 이러한 경로를 통해 섭식 행동, 에너지 저장, 대사 균형을 정밀하게 조절하여 내부 영양 상태를 일정하게 유지한다. 우리는 기관 수준의 영양 감지기를 “전신 영양소 감지 시스템(systemic nutrient sensors)”으로 정의하며, 기존의 세포 수준 기전 이해를 넘어 전신 영양 상태를 통합적으로 인식하고 섭식 행동 및 대사 항상성 유지에 기여하는 체계로 그 개념을 확장하였다. 이러한 관점에서 전신 영양 감지 센서는 단순한 화학적 감지기를 넘어, 내분비 및 신경 신호를 생성하여 기관 간 정보를 매개하는 신호 생산자로 기능한다. 결국, 개체 수준의 영양 정보에 기반한 기관 간 상호작용이 가능해짐으로써 신체는 영양 불균형을 신속히 감지하고, 행동 및 대사적 조정을 통해 이에 대응할 수 있게 된다.

따라서 전신 영양소 감지 시스템의 작동 원리와 생리학적 기능을 이해하는 것은, 현대 사회에서 증가하고 있는 영양 불균형 및 대사 장애의 근본 기전을 규명하는 데 필수적이다. 기관 수준의 영양 감지기가 어떤 분자 기전을 통해 체내 영양 상태를 인식하고, 내분비 및 신경 신호전달 경로를 통해 뇌와 간 등 주요 기관으로 정보를 전달하는지를 밝히는 일은, 비만과 당뇨병을 포함한 섭식 관련 대사질환의 치료 전략 수립과 신약 개발에 핵심적이다. 예를 들어, 비만 및 대사증후군 치료에 활용되는 GLP-1 수용체 작용제의 부작용을 줄이고 섭식 행동 및 대사 조절 효과를 개선하기 위해서는, 본 리뷰에서 다룬 전신 영양 감지 시스템에 대한 통합적 이해가 필수적이다. 이러한 지식이 축적된다면, 향후 더 높은 치료 효율과 적은 부작용을 갖는 차세대 대사 조절 약물 개발이 가능할 것이다.

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Ⅳ. 참고문헌

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