생화학분자생물학회

​Laboratory of Cancer Translational Research

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허근

경북대학교 의학전문대학원 생화학세포생물학교실 

[연구실소개]

  경북대학교 의과대학 생화학세포생물학 교실에 위치한 본 연구실은 다양한 종류의 암을 주제로 하여 실제 암환자에게 도움이 되는 중개연구(Cancer Translational Research)를 진행하는 하고 있다. 즉, 기초연구(Basic Research)를 통해 발견된 생명현상의 기본이 되는 중요한 개념, 지식, 기술 등이 실험실 내의 결과로만 머무는 것이 아니라 임상적 적용(Clinical Application)을 통해 실제 환자의 질병 진단 및 치료에 도움이 될 수 있게 노력하고 있다. 이와 관련하여 본 연구실에서는 DNA 염기서열의 변화는 없으나 표현형이나 유전자 발현에 강력한 조절자 역할을 하는 후성유전체(Epigenome), 그 중에서도 microRNA와 DNA Methylation에 초점을 맞춰 실제 암환자의 진단 및 치료에 이용할 수 있는 바이오마커(Biomarker) 발굴 연구를 주로 진행하고 있다.

 

 

 

 

[연구내용]

1. 암전이에 있어서 중요한 EMT 과정을 조절하는 마이크로알엔에이(microRNA)에 관한 연구

  본 연구내용은 중개연구의 일환으로 대장암의 전이(Metastasis), 즉 암세포가 원발암(Primary Cancer)에서 다른 장기(Distant Organ)로 옮겨가는 현상에 대한 메커니즘을 밝힌 연구이다. 전이는 조기암 보다는 진행암이나 말기암에서 주로 발견되며, 암환자의 치료효과 및 생존률과 밀접한 연관이 있다. 대장암 역시 전이, 특히 간(Liver)으로의 전이가 환자의 예후와 밀접한 관련이 있기에 대장암의 전이 메커니즘을 밝히고 그에 관련된 Molecules을 찾는 일은 매우 중요하다. 최근 활발히 연구되고 있는 마이크로 알엔에이(microRNA)는 약 21~22개의 염기서열로 이루어진 작은 RNA Molecules로, 단백질 정보를 저장하고 있지는 않지만 생명현상과 관련된 많은 유전자의 발현을 조절하기에 생명체 내에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서 대장암 환자의 원발부위 암조직(Primary CRC)과 동일한 환자의 간으로 전이된 부위(Liver Metastasis)의 암조직을 직접적으로 비교하였다. 그 결과 miRNA-200c가 원발암 부위의 대장암 세포와 간으로 전이된 대장암 세포에서 각각 Epithelial-to-Mesenchymal Transition(EMT)와 Mesenchymal-to-Epithelial Transition(MET)을 조절하여 대장암의 전이에 중요한 역할을 한다는 것을 규명하였다. 기초연구에서 발견된 miR-200c의 기능을 실제 인체 대장암 조직을 이용해 대장암의 전이 메커니즘을 규명한 본 연구가 대장암 전이 환자의 진단 및 치료에 도움이 되기를 기대해 본다. 

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그림 1. 대장암 세포가 원발암 부위에서 간으로 전이되는 복잡한 EMT-MET 과정에 있어서 miR-200c가 중요한 조절자 역할을 하고 있는 것을 보여준다. (Gut. 2013 Sep;62(9):1315-26.)

 

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2. 암전이 과정에 있어 Junk DNA의 탈메틸화에 의한 암유전자의 발현조절에 관한 연구

 

  "Junk DNA라 함부로 무시하지 마라, 너는 Metastasis 과정에서 한 번이라도 Activator 이었느냐."
2001년 인간의 30억쌍 염기서열을 해독한 인간게놈프로젝트(HGP: Human Genome Project)의 결과, 인간의 전체 DNA에서 단지 2%만이 유전자로서의 기능을 가지며 나머지 98%는 단백질 정보를 저장하고 있지 않은 논코딩 DNA(Non-Coding DNA)로 인간의 생명현상에 불필요한 부분으로 인식되어 왔다. 이러한 이유로 논코딩 DNA는 정크 DNA(Junk DNA)라고 까지 불리며 미운오리새끼처럼 홀대를 받아왔다.

 

  본 연구에서는 바로 이 논코딩 DNA가 암의 전이(Metastasis) 과정에 있어서는 아름다운 백조의 역할을 한다는 것을 보여 주었다. 논코딩 DNA의 많은 부분을 차지하는 것은 LINE-1 Elements(Long Interspersed Nucleotide Elements-1)라는 반복된 염기서열로 인간 전체 게놈의 18%나 차지하고 있다. 이 LINE-1 Elements의 5'UTR 부분에는 CpG Island가 존재하며 정상세포에서는 이 부분이 메틸화(Methylation) 되어 LINE-1 Promoter의 스위치가 꺼져 있다. 하지만 발암과정의 대표적인 후성유전학(Epigenetics)적 특징인 게놈 전반에 걸친 저메틸화(Hypomethylation)가 일어나면서 LINE-1 Elements 역시 탈메틸화(Demethylation) 과정을 겪게 되었다.

 

  바로 이점에 착안하여, 암환자의 예후에 중요한 암의 전이 과정에 있어서 LINE-1 Elements가 탈메틸화 변화를 일으키는 것을 발견 하였다. 또한 재미있는 점은, 특정 LINE-1 elements가 암발생에 중요한 발암유전자(Oncogene)의 Promoter 부위에 위치해 있으면서, 암의 전이과정에서 탈메틸화 변화로 꺼져 있던 LINE-1 Promoter의 스위치가 켜지고 그로 인해 발암유전자 역시 Activation 되는 메커니즘을 인체 대장암 조직을 이용해 규명하였다. 

 

 

 

그림 2. 대장암 세포의 전이 과정에서 LINE-1의 탈메틸화가 암유전자인 MET의 발현을 촉진하여 궁극적으로 암전이를 조장하는 메커니즘을 보여준다. (Gut. 2014 Apr;63(4):635-46.)

 

 

 

[연구책임자]​

 

 

 

허 근 교수

주소: 대구광역시 중국 국채보상로 680 경북대학교 의과대학 생화학세포생물학교실

전화: 053-420-4821

팩스: 053-422-1466

E-mail: KeunHur@knu.ac.kr

Homepage: http://med.knu.ac.kr/ 

[연구진구성]

교수: 허근

박사과정: 최용훈, 김경화

석사과정: 이은혜

​좌측부터 순서대로 김경화, 허근, 이은혜, 최용훈

 

 

[대표논문]

1. Hur, K., Toiyama, Y., Okugawa, Y. et al. (2015) Circulating microRNA-203 predicts prognosis and metastasis in human

    colorectal cancer. Gut. 23:2014-308737.​

2. Hur, K., Toiyama, Y., Schetter, A.J. et al. (2015) Identification of a metastasis-specific MicroRNA signature in human colorectal

    cancer. J Natl Cancer Inst 6;107(3).​

3. Hur, K. (2015) MicroRNAs: promising biomarkers for diagnosis and therapeutic targets in human colorectal cancer metastasis.

     BMB Rep 48: 217-222.​

4. Han, T.S., Hur, K., Xu, G. et al. (2015) MicroRNA-29c mediates initiation of gastric carcinogenesis by directly targeting ITGB1.

    Gut 64: 203-214.​

5. Hur, K., Cejas, P., Feliu, J. et al. (2014) Hypomethylation of long interspersed nuclear element-1 (LINE-1) leads to activation of

    proto-oncogenes in human colorectal cancer metastasis. Gut 63: 635-646.​

6. Toiyama, Y., Hur, K., Tanaka, K. et al. (2014) Serum miR-200c is a novel prognostic and metastasis-predictive biomarker in

    patients with colorectal cancer. Ann Surg 259: 735-743.​

7. Okugawa, Y., Toiyama, Y., Hur, K. et al. (2014) Metastasis-associated long non-coding RNA drives gastric cancer

    development and promotes peritoneal metastasis. Carcinogenesis 35: 2731-2739.​

8. Hur, K., Toiyama, Y., Takahashi, M. et al. (2013) MicroRNA-200c modulates epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in

    human colorectal cancer metastasis. Gut 62: 1315-1326.​

9. Toiyama, Y., Takahashi, M., Hur, K. et al. (2013) Serum miR-21 as a diagnostic and prognostic biomarker in colorectal cancer.

     J Natl Cancer Inst 105: 849-859.

10. Hur, K., Han, T.S., Jung, E.J. et al. (2012) Up-regulated expression of sulfatases (SULF1 and SULF2) as prognostic and

     metastasis predictive markers in human gastric cancer. J Pathol 228: 88-98.​

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