생화학분자생물학회

Laboratory of Molecular Biopharmaceutics

 

이우인   

서울대학교 약학대학 

[연구실소개]

  암을 포함한 여러 만성, 복합질환이 어떻게 발생하며 또 진행, 악화되는가를 이해하는 것은 보다 효과적인 진단 및 치료법을 개발하는 데 매우 중요한 밑거름이 된다. 특히 현대의학 및 약학분야에서 질병의 발생, 진행에 관여하는 분자적, 유전적 및 환경적 인자에 대한 연구는 여러 질병 분야에서 그동안 꾸준히 진행되어 임상 적용에서 성공한 사례가 증가하고 있다. 그런데 체계적인 임상실험을 통하여 약효가 검증되고 임상도입이 승인이 되더라도 대부분의 약물치료제는 동일한 약물, 동일한 용량에도 불구하고 그 약효나 부작용이 환자별로 개인차를 나타내게 된다. 이런 약효 및 부작용 발생의 개인차를 분자적, 유전적 측면에서 원인을 규명하여 환자별로 약물치료효과를 최적화하고자 하는 학문이 맞춤의학/약학(Personalized Medicine/Pharmacy)이고, 최근 매우 활발한 연구가 진행되어 왔다. 그 결과물로써 축적되어 온 과학적 발견 및 여러 연구성과를 바탕으로 약물종류, 투여용량, 투여경로 및 제형을 환자맞춤형으로 설계하여 진단과 치료에 적용되는 사례가 증가하여 왔으며 앞으로도 꾸준히 계속될 전망이다 (Providing the right treatment to the right patient, at the right dose and the right time, via the right dosing route).

 

 

 

 

 그림 1. 약물효능 및 부작용 발생의 개인차에 영향을 미치는 주요 인자들

 

 

​  본 실험실에서는 특히 항암치료와 관련하여 맞춤의약/약학을 실현하는데 중요한 기반이 될 수 있는 연구로서 약물 효능 및 부작용 발생의 분자적 및 유전적 기전 연구를 수행하고 있다. 또한 이러한 기전 연구를 바탕으로 하여 새로운 항암약물의 개발이나 기존의 항암약물을 이용한 치료를 최적화할 수 있는 방안에 대한 연구를 수행하고 있다. 이러한 연구는 분자생물약제학(Molecular Biopharmaceutics)이라는 학문분야로 일컬어지기도 하는데, 약물과 생체간의 상호작용을 약물동태학 및 동력학적(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, PK/PD) 측면에서 이해하는 것을 기반으로 한다. 이는 생체 내에서의 약물의 농도변화와 관련된 약물동태학적 연구(흡수, 분포, 대사 및 배설의 과정; Absorption, Distribution, Metabolism & Excretion, also called as ADME, PK) 및 약물의 약효/부작용에 중점을 둔 약물동력학적(PD) 연구와 분자생물학, 약물학, 약물유전체학 분야의 연구가 접목된 다학제적 융합학문이다. 아래에서는 본 실험실에서 최근 수행되었거나 현재 진행중인 분자생물약제학 및 중개연구 분야의 연구과제를 간략히 소개하고자 한다.

[연구내용]

1. 유전적인 변이가 항암 치료 약물의 대사효소 및 약물수송체의 기능에 미치는 영향에 대한 연구

(Influence of genetic variations in drug metabolizing enzymes and transporters on cancer drug disposition/response)

  약물이 생체 내에 투여된 이후에는 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)을 통해 혈액이나 약물의 타겟이 되는 질병기관, 혹은 세포 내에서의 약물농도가 결정된다. 특히 약물대사효소나 약물생체막수송체는 약물의 대사 및 생체막을 통과하여 이동되는 정도를 결정하며 세포 내에서의 약물 농도, 항암 약물치료제의 약효 및 내성에 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있다. 생물약제학 및 약물유전체학 분야의 많은 연구자들은 유전적 요소 또는 질병 요인이 여러 약물대사효소나 약물수송체의 기능적 차이를 유발한다는 것을 보고한 바 있다. 그중 최근에는 여러 종류의 유전적 변이 가운데 Splicing Variations을 통하여 동일한 유전자로부터 다양한 전사체와 단백질을 생성하는 과정에 대한 많은 관심과 연구가 진행되어 왔다. 본 실험실에서는 최근 간 조직에서만 발현하며 혈중지질 저하제인 Statin계 약물 및 항암제의 효능 및 부작용 발생에 긴밀히 관여한다고 보고된 Influx 약물생체막수송체 OATP1B3(Organic Anion Transporting Polypeptide 1B3)가 암조직에서 발현되었을 때에는 암 특유의 splicing variant form을 발현한다는 것을 밝히고 그 발현기전을 연구하였다 (Thakkar et al. Molecular Pharmaceutics 2013; Han et al. Biochemical Pharmacology 2013). 현재 암 조직에서 발현되는 OATP1B3 Variant의 분자적 특성 및 항암치료약물 반응에 미치는 영향을 in vitro & in vivo Systems을 사용하여 연구를 진행 중이다. 다른 약물생체막수송체에서도 Splicing Variations이 발생한다는 결과를 얻었으며 이러한 유전적 변이와 그 기능성에 대한 연구를 진행 중이다. 전임상 동물실험 및 임상시료 분석을 통하여 이러한 유전적 변이가 가지는 생체 내 중요성을 알아보는 연구도 현재 진행 중이다.

 

 

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 그림 2. 약물대사효소와 약물생체막 수송체간의 상호작용은 세포 내 약물 농도와 타겟으로의 접근성에 영향을 미쳐 약효 및 부작용의 발생에 영향을 미칠 수 있다.

 

 

 

2. 신약개발, 전임상 단계에서의 유전적 변이 및 질병요인이 약물효과에 미치는 영향에 대한 연구

(Investigation of genetic and disease factors as potential biomarkers for variable response to novel therapeutic agents) 

​  분자생물약제학 및 약물유전체학 연구는 이미 사용되고 있는 항암치료약물 뿐만 아니라 신약개발 과정에서도 중요한 유전적, 분자적 수준의 정보를 제공하여, 보다 효과적이고 성공적인 신약 물질을 찾는 것에 기여할 수 있다. 또는 같은 질병을 가진 환자군 중에서도 최대의 치료효과를 얻을 수 있는 환자를 선택하는 환자 맞춤형 약물치료에도 중요한 토대가 될 수 있다. 본 실험실에서는 현재 다발성 골수종(Multiple Myeloma) 치료에 매우 효과적이며 널리 사용되고 있는 프로테오좀 저해 약물(Proteasome Inhibitor Drugs; bortezomib, Velcade®; carfilzomib, Kyprolis®)의 항암효과와 생물약제학적 특성을 개선하는 한편 부작용의 발생을 최소화한 신약물질 개발 연구를 실행하고 있다. 특히 암발생 질병요인과 관련하여 정상조직에 비하여 암조직에서 발현이 증가된 프로테오좀을 선택적으로 저해하는 새로운 약물치료제를 개발하고 기존의 약물에 비하여 생물약제학적 특성을 최적화할 수 있는 방안을 연구하여 왔다 (Miller et al. Current Pharmaceutical Design 2013; Miller et al. Journal of Medicinal Chemistry 2015). 또한 프로테오좀에 나타나는 유전적 변이와 관련된 약물치료효과에 미치는 영향에 관한 연구(Park et al. PLoS One 2013)와 프로테오좀 저해 약물로 다발성 골수종의 First-Line Therapy로 최근 승인된 carfilzomib의 내성기전이 약물생체막수용체의 발현과 관련이 있다는 것을 보고하였다 (Ao et al. Molecular Pharmaceutics 2012). 현재 새로운 화학적 구조를 가진 프로테오좀 저해제 선도물질을 in silico 스크리닝 또는 천연물 Library에서 발굴한 후 신약후보물질로서 적합한 생물약제학적 특성을 가질 수 있도록 전임상 실험모델을 이용하여 연구하고 있으며 기존의 프로테오좀 저해약물의 새로운 Nanoformulation을 개발하여 임상적 용도를 높일 수 있는 방안을 연구 중이다 (Ao et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2015).

 

 

 

 

그림 3. 프로테오좀 저해제 약물 bortezomib 및 carfilzomib의 특징 및 문제점

 

3. 최적 항암요법제 선택기준으로서 유전적 및 질병 요인의 효용가치 평가 및 임상적 타당성 검토 연구

(Translational research for the retrospective/prospective assessment of the utility of genetic and disease factors to optimize the selection of cancer therapy) 

  환자맞춤형 약물치료(Personalized Medicine)는 환자 개개인의 질병, 유전적 요인을 고려하여 약물 독성을 최소화하는 동시에 치료효과를 극대화하는 것을 목적으로 한다. 이러한 환자맞춤형 약물치료에 관한 연구는 기존의 약물에 대한 최적화 및 신약 창출에 있어서도 중요한 기여를 하고 있다. 일차적으로 수행되는 임상연구로서 회고적인 연구(Retrospective Assessments)가 있다. 이는 약물 반응 및 독성의 여부에 따라 환자군을 구분하여 유전적 또는 질병 요인에 차이가 있는지를 확인하고, 유전적인 요인이 항암 약물치료에 미치는 영향을 알아보는 것을 의미한다. 이러한 연구를 통하여 확인된 요인을 임상에 적용하기 위해서는 전향적 검증(Prospective Validation)이 필수적인데 이는 항암 치료 효과와 연관이 있는 유전적, 질병적 차이를 환자에게 약물을 투여하기 전에 미리 검사(Pre-treatment Genotyping)하여 개별화된 항암 치료의 효용가치를 실험적으로 검증하는 것이다. 본 실험실에서는 미국의 Washington University at St. Louis 및 Vanderbilt University Medical Center의 임상연구팀과 협력연구로 항암치료제 5-FU의 치료효과에 영향을 미치는 것으로 회고적 연구를 통해 보고되었던 Thymidylate Synthase의 유전적 변이를 전향적으로 검증하는 연구를 최근 수행하여 보고하였다 (Goff et al. PLoS One, 2014). 약물반응과 독성은 환자의 유전적 특성이 반영된 여러 생체 인자와 약물 분자간의 상호작용에 의해 결정되므로 임상 실험 단계에서 환자로부터 취한 시료를 사용하여 약물반응을 결정짓는 주요 인자들을 파악하고 그 기전을 규명하는 실험을 추진하고자 한다.

 

 

[연구책임자]

이우인

주소: 서울 관악구 관악로 1 서울대학교 약학대학 

전화: 02-880-7873 팩스: 02-880-9122

E-mail: wooin.lee@snu.ac.kr

Homepage: http://openwetware.org/wiki/Lee

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[연구진구성]

 

교수: 이우인

박사후 연구원: 한송희

박사과정: 박지은

석,박통합과정: 오윤석

석사과정: 천세은, 류공미

 

 

 

[대표논문]

1. Thakkar, N., Kim, K., Jang, E.R., Han, S., Kim, K., Kim, D., Merchant, N., Lockhart, A.C., Lee, W. (2013) A cancer-specific

   variant of the SLCO1B3 gene encodes a novel human organic anion transporting polypeptide 1B3 (OATP1B3) localized mainly

   in the cytoplasm of colon and pancreatic cancer cells. Mol Pharm 10(1):406-416.

 

2. Han, S., Kim, K., Thakkar, N., Kim, D., Lee, W. (2013) Role of hypoxia inducible factor-1α in the regulation of the cancer

    -specific variant of organic anion transporting polypeptide 1B3 (OATP1B3) in colon and pancreatic cancer.

     Biochem Pharmacol 86:816-823.

 

3. Miller, Z., Ao, L., Kim, K.B., Lee, W. (2013) Inhibitors of the immunoproteasome: Current status and future directions.

    Curr Pharm Des 19(2):4140-4151.

 

4. Miller, Z., Kim, K.S., Lee, D.M., Kasam, V., Baek, S.E., Lee, K.H., Zhang, Y.Y., Ao, L., Carmony, K., Lee, N.R., Zhou, S.,

   Zhao, Q., Jang, Y., Jeong, H.Y., Zhan, C.G., Lee, W., Kim, D.E., Kim, K.B. (2015) Proteasome inhibitors with pyrazole

   scaffolds from structure-based virtual screening. J Med Chem 58(4):2036-41.

 

5. Ao, L., Wu, Y., Kim, D., Jang, E.R., Kim, K., Lee, D., Kim, K.B., Lee, W. (2012) Development of peptide-based reversing

   agents for P-glycoprotein-mediated resistance to carfilzomib. Mol Pharm 9:2197−2205.

 

6. Park, J.E., Ao, L., Miller, Z., Kim, K., Wu, Y., Jang, E.R., Lee, E.Y., Kim, K.B., Lee, W. (2013) PSMB9 codon 60

   polymorphisms have no impact on the activity of the immunoproteasome catalytic subunit β1i expressed in multiple types of

   solid cancer. PLoS One 8(9):e73732.

 

 

​7. Ao, L., Reichel, D., Hu, D., Jeong, H-Y., Kim, K.B., Bae, Y., Lee, W. (2015) Polymer micelle formulations of proteasome

   inhibitor carfilzomib for improved metabolic stability and anti-cancer efficacy in human multiple myeloma and lung cancer cell

   lines. J Pharm Exp Ther 355(2):168-73.  

 

8. Goff, L.W., Thakkar, N., Du, L., Chan, E., Tan, B.R., Cardin, D.B., McLeod, H.L., Berlin, J.D., Zehnbauer, B., Fournier, C.,

   Picus, J., Wang-Gillam, A., Lee, W., Lockhart, A.C. (2014) Thymidylate synthase genotype-directed chemotherapy for

   patients with gastric and gastroesophageal junction cancers. PLoS ONE 18;9(9):e107424.

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