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지방 조직 유래 리포카인 연구의 최신 동향 (Recent Progress in Adipose Tissue-Derived Lipokine Research)

  • 작성자

    김민주 (성균관대학교), 정수명 (성균관대학교)
  • 작성일자

    2024-07-10
  • 조회수

    2101

지방 조직 유래 리포카인 연구의 최신 동향

(Recent Progress in Adipose Tissue-Derived Lipokine Research)


김민주 : 성균관대학교 생명과학과 생체대사조절연구실​ (jlt693@skku.edu​)
정수명 : 성균관대학교 생명과학과 생체대사조절연구실 (sumyung.jung@skku.edu​)​


1. 서론

체질량 지수(BMI, 체중을 미터 단위로 잰 키의 제곱으로 나누어서 구함)가 30을 초과함”으로 정의되는 비만은 1970년대 후반부터 대폭 증가하며 현재까지 지속적으로 증가하는 유행병(Obesity epidemic)이 된 지 오래이며, 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 지방간, 동맥 경화증 등 대사성 질환을 유발하는 핵심 위험 인자이다. 비만의 원인은 선천적(유전적) 요소와 후천적(환경적) 요소가 함께 작용하는 것으로 여겨지고 있으며, 이러한 요소들은 생각보다 훨씬 복잡하게 상호 작용하여 비만 및 관련 대사 질환을 유도하는 것으로 여겨진다 [1]. 
비만의 발달 과정에서 가장 다이나믹하게 변하는 체내 장기는 지방 조직이다. 비만 초기 단계에서는 주로 피하 지방 조직에 지방이 축적된다. 피하 지방 세포의 지방 저장 능력이 초과하면, 지방 세포의 크기가 증가하거나, 새로운 지방 세포가 생성되며 이때 내장 지방 조직 또한 발달한다. 이러한 지방 세포의 저장 용량이 한계에 도달하면, 지방은 간, 근육, 심장 등 다른 장기로 이동하여 축적된다. 이러한 이소성 지방 축적(Ectopic fat accumulation)은 신체 전반적인 포도당/지질 대사와 염증에 영향을 미칠 수 있기 때문에 인슐린 저항성과 같은 대사적 문제를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 간에 지방이 축적되면 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이 발생할 수 있으며, 이는 간 기능 장애와 간염으로 발전할 수 있다. 근육 내 지방 축적은 인슐린 저항성을 유발하여 제2형 당뇨병의 발병 위험을 증가시킨다. 또한, 심장 내 지방 축적은 심혈관 질환의 위험을 높이며, 동맥 경화증 등의 문제를 유발할 수 있다. 이에 비만으로부터 야기되는 대사 질환 발병과정에 있어서, 지방 조직의 병태생리학적 변형요소를 체계적으로 정립하는 등 대사 질환 치료전략의 근원적 해답을 지방조직 생물학으로부터 얻으려는 노력이 활발하다. 
지방 조직은 해부학적 및 대사적 특성에 따라 백색 지방 조직(White Adipose Tissue)과 갈색 지방 조직 (Brown Adipose Tissue)으로 나뉜다 [2, 3]. 백색 지방 조직은 에너지를 중성 지방 형태로 저장하는 조직이며 공복 시에는 지방을 분해하여 혈액을 통해 유리 지방산을 공급한다. 백색 지방 조직은 위치에 따라 피하 지방 조직(Subcutaneous Adipose Tissue)과 내장 지방 조직(Visceral Adipose Tissue)으로 나뉜다. 갈색 지방 조직의 주요 기능은 지방산과 포도당을 소모하여 열을 생산하는 것이다. 갈색 지방 조직의 활성화는 에너지 소모를 증가시키고, 인슐린 저항성을 개선하여 혈당 조절에 도움을 주며, 혈중 지방 수치를 낮춰 체지방 축적을 방지한다.
지방 조직은 위에서 언급된 지질 대사 과정을 수행할 뿐만 아니라, 다양한 생리 활성 인자를 분비함으로써 (아디포카인지방 조직 유래 사이토카인), 시스템 수준의 생체 대사 생리에 관여한다. 예를 들어, 렙틴(Leptin)은 성숙 지방 세포가 분비하는 아디포카인으로 잘 알려져 있으며, 시상 하부에 작용하여 식욕 억제를 통해 에너지 생성을 감소시키고 , 지방 세포 생성 및 지질 이화 작용에 영향을 미친다. 그 높은 중요성을 인정받아, 지방 조직 유래 아디포카인을 규명하는 연구는 전 세계적으로 활발하지만 오랜 기간 그 범위가 단백질에 국한되어 있는 편이다 [그림1].
 

그림 1. 지방 조직 유래 대표적 아디포카인 (Leptin, Adiponectin) 및 리포카인 분비 기반 대사 생리 조절 모델

최근, 기체/액체 크로마토그래피-질량분석기(GC/MS or LC/MS)의 눈부신 발달로 리피도믹스 분석이 가능하게 되어 본격적으로 지질체 기반 사이토카인 동정에 대한 연구가 생물학 분야 전반에서 활발하게 진행되고 있으며, 이에 발맞추어 지방 조직의 경우 지질체-기반 아디포카인-리포카인 동정 연구가 백색 지방 및 갈색 지방 조직 수준에서 활발하게 이루어지고 있다. 본문에서는 최근 발굴된 갈색 지방 조직 유래 리포카인을 중점적으로 소개하고, 조직 내 및 시스템 수준 에너지 대사 항상성 조절에서의 기능, 치료용 표적으로서의 잠재성, 나아가 해당 분야의 앞으로의 연구 방향에 대해 다루고자 한다 [그림1].

 
2. 본론

2-1. 리포카인 베이직스

생리 활성을 가진 지질인 리포카인은 대사 항상성 유지를 위한 신호 전달 매개체로 작용한다 [4]. 리포카인은 주로 식이 섭취를 통해 얻어지며, 지방 조직에서 환경적 및 생리적 자극(e.g. 추위 노출, 운동, 식이, 약물)에 반응하여 일어나는 지질 생합성(De novo lipogenesis)과 지질 분해(Lipolysis)를 통해 합성된다고 알려져 있다 [5]. 많은 리포카인들은 지방산이 아실화 반응을 통해 다른 지방산이나 아미노산 등에 결합한 형태이다 [4, 6]. 리포카인의 생물학적 활성은 각 물질을 생성하고 분해하는 효소들에 의해 매개된다. 일반적으로 화학 구조의 미세한 차이로도 리포카인의 활성을 크게 변화한다. 예를 들어, 탄소 16개로 구성된 포화 지방산인 팔미트산(Palmitic acid)은 인슐린에 의한 protein kinase B의 인산화를 약하게 억제할 수 있지만, 탄소 16개로 구성된 오메가-7 불포화 지방산인 팔미톨레산(Palmitoleate)은 protein kinase B 인산화에 대한 억제 효과를 나타내지 않고, 오히려 인슐린과 비슷한 정도로 포도당 흡수를 촉진한다 [7]. 또 다른 지방산인 아라키돈산(Arachidonic acid)은 미토콘드리아의 활동을 억제하지만, 아라키돈산 뼈대에서 유래한 리포카인은 열 생산을 활성화한다 [8]. 다양한 리포카인들은 각각 특정 장기에 도달하여 해당 장기 특이적/전신적인 대사를 조절한다.

2-2. 12,13-diHOME

혈중 12,13-diHOME(12,13-dihydroxy-9Z-octadecenoic acid) 수치와 BMI 사이에는 강한 음의 상관관계가 존재한다 [9]. 12,13-diHOME은 추위에 노출되거나 운동 중인 인간과 설치류의 갈색 지방 조직에서 분비되며 갈색 지방 조직의 연료 흡수를 조절하여 열 생산 능력을 돕는다고 알려져 있다 [5]. 오메가-6 다중 불포화 지방산인 리놀레산(Linoleic acid)은 사이토크롬 P450(CYP450)에 의해 산화되어 9,10-epOME과 12,13-epOME을 형성한다. 그 중 12,13-epOME이 에폭사이드 가수분해효소(sEH)에 의해 가수분해되면 12,13-diHOME이 만들어진다 [9].
12,13-diHOME은 갈색 지방 조직 외에 다른 조직에서도 생성될 수 있지만 [10], 열 생산에 미치는 효과와 관련된 주요 생산지는 갈색 지방 조직이다 [4]. 연구에 따르면, 겨울잠을 자는 다람쥐에서 sEH의 유전자 발현은 백색 지방 조직, 심장, 골격근, 뇌 또는 골수보다 갈색 지방 조직에서 더 높으며 [11], 겨울잠이 진행되면서 발현 수준이 더욱 증가한다 [12]. 12,13-diHOME을 주입한 마우스는 추위를 더 잘 견디며, 지질 산화가 활발해지고, 혈중 중성 지방 수치가 감소한다 [9]. 또한 12,13-diHOME은 지방 세포의 지방산 흡수를 매개하는 지방산 수송 단백질 1(FATP1)과 CD36을 세포막으로 집결시킨다 [9] [그림2]. 종합적으로, 12,13-diHOME은 열 생산의 연료가 되는 지방산의 흡수를 촉진하여 갈색 지방 세포의 열 생산을 촉진한다 [9].
 
그림 2. 12,13-diHOME과 12-HEPE의 갈색 지방 세포 내 대사 활성 작용 기전

2-3. 12-HEPE

12-HEPE(12-hydroxy-5Z,8Z,10E,14Z,17Z-eicosapentaenoic acid)는 추위 자극이나 베타3-아드레날린 자극을 받은 마우스의 갈색 지방 조직에서 발견된다 [13]. 12-HEPE는 오메가-3 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic acid, EPA)이 12-지질산소화효소(12-LOX)와 반응하여 만들어진 생성물이다 [13].
갈색 지방 조직에서 만들어진 12-HEPE는 갈색 지방 조직과 골격근의 PI3K-mTOR-Akt-Glut4 경로를 활성화하여 포도당 흡수를 촉진하고, 궁극적으로는 전신적인 포도당 대사를 개선한다 [13] [그림2]. 
마우스뿐만 아니라, 12-HEPE는 추위에 노출된 인간에게서도 검출된다 [14]. 한 연구 결과에 따르면, 흥미롭게도 18F-FDG 양전자방출단층촬영/컴퓨터단층촬영(PET-CT)를 활용하여 유의미한 갈색 지방 조직 활성이 감지된 대상자들에게서만 추위 노출 시 혈중 12-HEPE 수치가 증가하였다 [14]. 또한 인간에게 베타3-아드레날린 작용제인 미라베그론(Mirabegron)을 투여하였을 때 12-HEPE 수치가 증가하였고, BMI와 인슐린 저항성과는 모두 반비례의 관계를 보였다 [13]. 따라서 12-HEPE는 추위에 반응하여 마우스와 인간에게서 모두 분비되는 리포카인이라고 말할 수 있다.
 

그림 3. Prostaglandin E2의 갈색 지방 세포 내 생성 경로와 대사 활성 작용 기전

2-4. Prostaglandin E2

프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2, PGE2)는 갈색 지방 활성화와 열 생산에 관여하는 리포카인으로 알려져 있다. 프로스타글란딘 E2는 교감 신경계를 통해 갈색 지방 조직을 활성화하여 체온을 상승시킨다 [15, 16]. 이 과정은 세포 표면에 위치한 EP 수용체 family(EP1-4)에 의해 매개되며, 이 수용체들은 세포 내 칼슘 농도와 cAMP를 조절한다. 아라키돈산은 고리형 산소화효소-1/2(COX-1/2)과 반응하여 불안정한 대사 산물인 프로스타글란딘 H2(Prostaglandin H2, PGH2)가 되고, 이는 다시 microsomal prostaglandin E synthase(mPGES-1)에 의해 프로스타글란딘 E2로 전환된다 [17, 18]. 추위에 노출된 마우스의 백색 지방과 갈색 지방에서 모두 COX1, COX2의 단백질 발현량이 증가한다. 또한 COX2 결핍 마우스를 추위에 노출시키면, 비떨림 열 생산 과정(Non-shivering thermogenesis)에서 중요한 UCP1의 발현량이 백색 지방에서 낮아지고, 체온 유지 능력이 현저히 떨어진다 [17] [그림3].
추위 자극뿐만 아니라 비만인 상황에서도 프로스타글란딘 E2은 유의미한 변화를 보인다. 액체 크로마토그래피-질량분석기(LC/MS)를 활용하여 비만 마우스의 피하 지방에서 프로스타글란딘 E2 양이 현저하게 떨어진 것을 확인하였다 [18]. mPGES-1 유전자는 비만 마우스의 지방 조직에서 발현이 억제되고 [18], 세포 수준에서 mPGES-1의 작용을 막으면 대표적인 열 생산 유전자인 UCP1과 PRDM16이 억제된다 [19].
프로스타글란딘 E2는 지방 세포에서 만들어질 뿐만 아니라, 지방 세포에 직접 결합하여 신호 전달을 활성화한다. PGE2는 EP4를 활성화하여 PRDM16과 UCP1의 발현량을 높이고, 백색 지방 조직의 갈색화를 촉진하여 열 생산을 조절하는 능력이 있다 [17].

2-5. Specialized Pro-resolving Mediators (SPMs)

만성적인 염증 반응은 비만 관련 대사 질환의 주요 원인으로 손꼽힌다 [20]. 그러나 전통적인 항염증 치료는 면역 억제 및 감염에 대한 취약성 증가와 같은 심각한 부작용을 초래할 수 있다 [5]. 이를 해결하기 위한 대안으로 만성적으로 염증이 지속되는 것을 방지해 주는 염증의 해소 과정(Resolution of inflammation)이 주목받고 있다. Specialized pro-resolving mediators (SPMs)는 호중구(Neutrophil) 이동 조절, 대식세포(Macrophage) 극성 조절, 전-염증성 사이토카인(Pro-inflammatory cytokines) 감소, 죽은 세포의 제거 촉진 등을 통해 염증을 해소한다 [21, 22]. 잘 알려진 SPMs는 필수 지방산에서 유래하였으며, 예시로는 오메가-6 아라키돈산 유래 리폭신(Lipoxin), 오메가-3 에이코사펜타엔산(EPA), 그리고 도코사헥사엔산(DHA) 유래의 마레신(Maresin)이 있다 [23].
SPMs는 면역 세포에서 처음 발견되었지만, 최근 갈색 지방 조직이 마레신을 만들어내는 또 다른 조직으로 제시되었다 [24]. 마레신 중에서도 마레신-2(MaR2, 13R, 14S-dihydroxy DHA)가 갈색 지방 조직이 추위에 반응하여 만들어내는 리포카인 중 하나이다 [24]. 12-지질산소화효소(12-LOX)에 의해 합성된 13S, 14S-에폭시-마레신 중간체는 에폭사이드 가수분해효소(sEH)에 의해 마레신-2로 변환된다 [25]. 마레신-2는 비만에서의 전신적 및 간 조직의 염증을 완화한다 [24]. 연구 결과에 따르면, 추위에 노출된 비만 마우스의 갈색 지방 조직과 간에서 마레신-2 양이 증가한다 [24]. 또한 추위에 노출된 비만 마우스의 12-지질산소화효소와 에폭사이드 가수분해효소 발현량이 간이 아닌 갈색 지방 조직에서만 증가하였기 때문에, 간에서 증가한 마레신-2은 갈색 지방 조직에서 유래한다는 것을 의미한다 [24]. 실제로 활성화된 갈색 지방 조직은 혈액으로 더 많은 마레신-2를 분비한다 [24]. 또한 마레신-2를 주입한 비만 마우스는 간에서 전-염증성 유전자들의 발현이 감소하는 경향성을 보인다 [24]. 따라서 활성화된 갈색 지방 조직에서 분비된 마레신-2는 비만으로 인한 만성적인 염증 반응을 치료하는 데에 잠재적인 효과를 보일 수 있는 리포카인이다.

3. 결론

갈색 지방 조직은 포도당과 지방산을 소모하여 열을 발생시키는 능력이 있기 때문에 대사 질환 치료를 위한 표적으로 주목받고 있다. 그 중에서도 지방 조직이 직접 분비하는 리포카인이 지방 조직뿐만 아니라 다른 조직에도 작용하며 전신적인 생체 대사 조절에 있어서 중추적인 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있다 [5]. 그러나 현재 리포카인이 직접 치료제로 사용되기에는 약동학적인 한계가 있다. 신호 전달 지질체는 일반적으로 가수분해효소(e.g. sEH, FAAH), 환원효소(e.g. prostaglandin reductase)와 빠르게 반응하거나 수용성 대사물질로 변환되어 쉽게 배출된다 [4]. 따라서 지질 신호 전달 경로를 표적으로 하는 약물들은 생합성 및 분해 경로를 조절하거나, 관련 수용체에 결합하는 작용제의 역할을 하는 경우가 많다 [4]. 리포카인 역시 환경적 자극, 다양한 조직이 관여하는 복잡한 효소 과정을 거쳐 생합성된다. 따라서 개별 리포카인의 생합성 및 분해 경로, 구조와 활성의 관계, 그리고 작용 메커니즘에 대한 이해가 필요하다. 이는 약물동역학적(Pharmacodynamics)으로 최적화된 특성을 유사체와 전구약물을 개발하는 데에 도움이 될 것이다.
 
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