생화학분자생물학회

미토콘드리아 대사 경로 조절과 기능 개선을 통한 대사질환 치료 전략

전재한

경북대학교 의과대학 내과학교실

jeonjh@knu.ac.kr

서론

미토콘드리아는 진핵세포 내에서 에너지를 생성하는 필수적인 소기관으로, 흔히 '세포의 발전소'로 불린다. 미토콘드리아의 주요 기능은 산화적 인산화(oxidative phosphorylation, OXPHOS)를 통해 ATP(adenosine triphosphate)를 생산하는 것이며, 이는 세포 생존과 항상성을 유지하는 데 필수적인 과정이다 (N Engl J Med, 2013). 에너지원으로 사용되는 포도당과 지방산은 해당과정(glycolysis)과 베타 산화(beta-oxidation)를 거쳐 아세틸-CoA로 전환되며, 이는 미토콘드리아 기질(matrix) 내에서 TCA(tricarboxylic acid) 회로를 통해 대사된다. TCA 회로에서 생성된 NADH와 FADH₂는 전자전달계(electron transport chain, ETC)로 전달되어 양성자 구배(proton gradient)를 형성하고, ATP 합성효소(ATP synthase)를 통해 ATP를 합성한다.

미토콘드리아는 단순한 에너지 생산 이상의 역할을 수행한다. 세포 자가포식(autophagy), 세포사멸(apoptosis), 칼슘 항상성 조절, 활성산소(ROS) 생성 및 해독 등 다양한 생리적 과정에 관여하며, 이러한 기능적 조절이 미토콘드리아의 대사 상태와 밀접하게 연결되어 있다. 따라서 미토콘드리아의 대사 리프로그래밍(metabolic reprogramming)은 다양한 병리적 상태에서 중요한 치료적 표적으로 주목받고 있다. 

본론

급성 신장 질환 (Kid Int 2023, Kid Int 2017), 당뇨병성 신장 질환(Nat Med, 2017, JCI Insight 2022, Diabetes Care, 2019), 심근병증, 근감소증 (J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2022), 알코올성 지방간(Nat Commun, 2023) 등 여러 질환에서 미토콘드리아 호흡이 감소하고, 포도당 의존적인 젖산 생성 및 세포의 해당작용(glycolysis) 활성이 증가하는 것이 확인되었다.

산화적 인산화를 증가시킬 수 있는 분자 표적으로 많이 연구되고 있는 분자표적은 pyruvate kinase M2 (PKM2), pyruvate dehydrogenase (PDH) 등이 있다 (그림1). 

위에서 언급한 질환들에서 PKM2의 활성도와 PDH의 활성도가 감소하여 있음을 다양한 동물 모델과 환자의 조직에서 감소해 있음을 확인하고 있다. 이에 본 연구진은 공동연구자들과 함께 노화, 암, 각종 병적인 상태에서 이들 효소를 활성화하는 것이 질환을 어떻게 개선시킬 수 있을지를 연구하고 있다 (그림 2).

 대사 경로 조절 뿐 아니라, 미토콘드리아의 형태를 정상화시키는 조작들이 각종 희귀난치성 신경계 질환, 폐동맥성 고혈압, 암에서 치료적 효과가 있음이 규명되고 있다(N Engl J Med, 2013). 본 연구진들도 미토콘드리아 과분절을 저해하는 것이 암의 증식을 저해함을 규명한바 있으며(PNAS, 2022), 미토콘드리아 내막에서 크리스테(cristae) 구조 형성 및 유지에 중요한 역할을 하는 단백질 복합체인 Mitochondrial Contact Site and Cristae Organizing System (MICOS)를 수복하는 것 역시 본 연구진의 주요 관심 연구 분야이다 (그림 3).

결론

대사성 질환 및 그 합병증, 심장 질환, 신장 질환에 대한 FDA 승인 치료제가 존재하지만, 여전히 미충족 의학적 수요가 크다. 임상 현장에서 기존 치료제의 한계를 절감하는 만큼, 이러한 질환의 근본적인 병인으로 작용하는 세포소기관의 기능적 문제, 특히 미토콘드리아의 기능과 구조를 동시에 개선하는 전략이 중요하다.

실제 임상으로 이어지는 Bed-to-bench-to-bedside 접근을 위해서는 동물 모델에서 확인된 치료 표적을 환자 치료로 전환할 수 있어야 하며, 이를 실현하기 위해 환자에게 적용 가능한 약제 개발이 필수적이다. 이러한 과정은 단순한 의과학적 연구를 넘어, 의약화학, 분자생물학 등의 다학제적 접근이 필요하다.

참고문헌

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