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Laboratory of Integrative Systems Physiology

  • 작성자

    관리자
  • 작성일자

    2018-01-01
  • 조회수

    406

Laboratory of Integrative Systems Physiology

 

 

박도현
스위스 로잔연방공대 생명공학부

 

 

 

[연구실소개]

 

본 실험실은 스위스의 로잔연방공대의 Johan Auwerx 교수가 이끄는 팀으로 우리 몸의 다양한 생리 및 병리 현상에 관여하는 미토콘드리아의 생성, 소멸, 기능 등을 조절하는 세포 내 신호전달 네트워크 규명을 목표로 연구하고 있다. 이를 위해서 (1) 바이오 인포매틱스와 다중오믹스(Multi-OMICS) 툴을 이용한 시스템즈 접근법(Systems Approaches)을 사용하며, (2) 예쁜꼬마선충(C. elegans), 초파리(D. melanogaster), 애기장대(A. thaliana), 생쥐 등 다양한 모델생물을 이용하고 있다. 또한 (3) High Throughput Contents 스크리닝 방법을 관련 약물의 동정 및 개발도 하고 있다.

 

 

[연구내용]

 

1. 미토콘드리아 및 Mitochondrial Unfolded-Protein Response(UPRmt)에 대한 연구

 

본 실험실에서는 지난 2년여간 핵에서 일어나는 미토콘드리아와 에너지대사 조절에 대한 연구를 수행해왔다. 특히 PPAR/γ/δ, LRH-1, SHP 등을 대표로 하는 핵 수용체와 NCoR1, SMRT/NCoR2 등과 같은 핵 수용체의 전사 보조인자를 중심으로 연구를 수행해 왔다. 위의 연구는 핵에서 세포 말단으로 이어지는 Anterograde 신호전달 체계에 대한 연구였다면, 최근에는 이에 역행하는 방식인 Retrograde 신호전달 체계가 주요 연구주제 중 하나가 되었다. 특히 미토콘드리아에서 핵으로 이어지는 일명 UPRmt에 대한 연구가 핵심이라고 할 수 있다 (그림 1). UPRmt는 미토콘드리아의 단백질 항상성이 무너졌을 때 발생되는 신호로서 항상성 복구를 위해 핵에 그 신호가 전달된다. 본 실험실에서는 예쁜 꼬마선충 등을 이용한 실험에서 UPRmt가 에너지대사의 이상, 노화 등에서 중심적인 역할을 하는 것을 밝혔다. 포유동물에서는 세포 내에서 UPRmt 매개하는 인자들과 세포 외부에서 개체 수준의 대사와 노화를 조절하는 일명 미토카인(Mitokine)이 거의 연구되어 있지 않기에, 최근에는 이에 관여하는 인자들의 동정과 메커니즘의 이해를 연구의 1차적 목표로 삼고있다. 이 같은 연구는 개체 수준에서 에너지대사의 개선과 노화의 조절을 목표로 하는 약물 개발에 기여할 것으로 기대하고 있다.

 

 


 

그림 1. UPRmt 신호전달체계

 

 

 

 

2. BXD Genetic Reference Population(GRP)과 다중오믹스(Multi-OMICS)를 이용한 연구

 

BXD GRP는 전통적인 유전학 방식을 통해서 약 20여 년 전에 만들어진 Mouse Reference Population이다. 최근 다양한 OMICS 기술의 발전은 낡은 것으로만 여겨졌던 BXD GRP를 다양한 의생명과학 연구의 새로운 툴과 유용한 데이터베이스로 자리매김하게 하였다. 이것이 가능하게 된 것은 본 실험실에서 BXD GRP에서 약 5백만 개의 SNPs와 약 12백만 개의 주요 장기(근육, , 지방, 심장 등)의 전사체(Transcriptome), 3백만 개의 단백체(Proteome), 7십만 개의 대사체(Metabolome) 및 약 4천 개의 표현형체(Phenome)를 확보하여 GeneNetwork(http://www.genenetwork.org)에 공개하였기 때문이다 (그림 2). 최근에는 장내미생물의 Metagenome과 노화된 조직에서 다양한 데이터를 수집하여 지속적으로 데이터베이스를 업데이트하고 있다. 이와 같이 수집된 빅데이터는 전통적인 생물정보학 접근 방식과 다중오믹스 방식을 병행하여 각종 표현형 및 질환에 관련된 유전좌위(Genetic Locus), 유전자 세트(Gene-set), 단백체(Proteome)와 대사체(Metabolome)를 동정함으로써 단성적인(Monogenic) 질환의 이해를 넘어 다성적인(Polygenic) 질환의 이해에 기여할 것으로 생각된다.


 


 

그림 2. BXD 모델 빅데이터와 다중오믹스 분석

 

 

 

3. 미토콘드리아 기능, 에너지대사, 노화를 조절하는 약물의 동정 및 개발

 

현재 약물 스크리닝에서 가장 많이 사용되는 것이 표적분자를 중심으로 한 단일 지표 스크리닝이라고 할 수 있다. 표적분자에 대한 활성, 분해 등과 같은 단일 지표를 사용한 분석은 in vitro에서 가장 강력한 후보 약물을 찾을 수 있다는 장점에도 불구하고, 후보 약물 동정 이후 이어지는 실험에서 실패하는 사례가 빈번하다. 이를 극복하기 위해서 본 실험실에서 단일 분자를 표적으로 하지 않고 다양한 세포의 표현형을 다중분석하는 방식을 적용하고 있다 (그림 3).

 

 


 

그림 3. 다중 지표 평가 약물 동정 법 및 in vivo HTS의 개념

 

 

예를 들어 미토콘드리아의 활성, 구조, 미토콘드리아 유래 대사체 등을 동시에 평가하는 리포트 시스템 등을 이용하여 단일 지표 평가의 약점을 극복하는 HTS HCS 시스템을 이용한 약물 동정을 수행하고 있다. 또한 예쁜꼬마선충을 단일 칩 상에서 대량 분석하는 방법을 자체 개발하여, 고비용의 설치류 대상 실험 전에 동물실험을 수행하여 생체 내에서 생물학적 가용능(Bioavailability) 1차적으로 검정함으로 거짓양성(False Positive)을 최소화하는 방식으로 활용하고 있다. 이와 같은 방식은 미토콘드리아 기능, 에너지대사, 노화를 조절하는 약물의 동정 및 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

 

 

 

 

 

[연구책임자]

 


 

Johan Auwerx 교수

 

주소: EPFL-SV-IBI-SV-LISP, AI 1151 (Bâtiment AI), Station 15 CH-1015 Lausanne, Switzerland

전화: +41-21-693-9522

팩스: +41-21-69-39600

E-mail: admin.auwerx@epfl.ch

Homepage: http://auwerx-lab.epfl.ch

 

 

[연구진구성]

 

랩매니저: Moullan Norman

박사후 연구원: 박도현, 오창명 외 10

박사과정: 6

테크니션: 5

 


 

 


 

 

[대표논문]

 

1.  Sorrentino, V., Romani, M., …, Auwerx J. (2017) Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity. Nature, 25143 (published online)

2.  Ryu, D., Zhang, H., …, Auwerx, J. (2016) NAD+ repletion improves muscle function in muscular dystrophy and counters global PARylation. Sci Transl Med 8, 361ra139.

3.  Ryu, D., Mouchiroud, L., …, Auwerx, J. (2016) Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nat Med 22, 879-88.

4.  Williams, E. G., Wu, Y., …, Auwerx, J. (2016) Systems proteomics of liver mitochondria function. Science 352, aad0189.

5.  Zhang, H., Ryu, D., …, Auwerx, J. (2016) NAD repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science 352, 1436-43.

6.  Williams, E. G., Auwerx, J. (2015) The Convergence of Systems and Reductionist Approaches in Complex Trait Analysis. Cell 162, 23-32.