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국내 / 연구실 소개

Computational Biology Laboratory

  • 작성자

    관리자
  • 작성일자

    2018-01-01
  • 조회수

    509

Computational Biology Laboratory

 

 

석차옥

서울대학교 화학부

 

 

 

[연구실소개]

 

우리 연구의 궁극적인 목표는 이론 및 계산화학적 방법을 통해 단백질의 기능을 원자 수준에서 이해하고 예측하는 것입니다. 그러한 연구는 인류의 건강에 기여할 수 있는 유기 분자나 단백질의 설계를 위한 기분적인 도구가 될 것으로 기대합니다. 그러한 목적을 위해 우리는 단백질 모델링 프로그램 패키지인 GALAXY와 웹서버인 GalaxyWeb을 개발하였습니다(http://galaxy.seoklab.org).

 

GALAXY는 단백질 구조 예측, 단백질-리간드 도킹, 단백질-단백질 도킹 등의 기본적인 모델링 작업을 수행하는 코어 프로그램과 리간드 결합자리 예측, 단백질 호모 올리고머 예측, GPCR 단백질-리간드 결합 예측 등의 특정 응용 과제를 수행하는 응용 프로그램으로 구성되어 있으며, 모듈화된 프로그램 구성으로 향후 새로운 프로그램을 추가하기 용이하게 디자인되어 있습니다.

 

GALAXY 프로그램 개발 과제에 깔려있는 철학은 화학, 물리학, 컴퓨터과학, 생물정보학 등 여러 학문분야의 지식과 도구를 총동원하여 실험 연구자들에게 실용적으로 활용될 수 있고 보다 정확한 모델 구조들을 생성하는 것에 있습니다. 현재 GALAXY는 다양한 평가 함수(분자역학, 암시적 용매화 모델, 통계학적 평가 함수 등)와 구조 탐색 방법(MD, MC, CSA )을 구현하여 각 모델링 과제에서 최선의 결과를 얻기 위해 활용하고 있습니다.

  


 

 

 

[연구내용]

 

1. 단백질 구조 예측

 

CASP(Critical Assessment of the techniques for protein Structure Prediction) 대회는 단백질 구조 예측 분야의 100여 개 연구 그룹에서 참여하여 다양한 예측 방법을 테스트하는 대회입니다. 2년마다 열리는 이 대회는 12회까지 이어져 오고 있는데, 우리 연구실은 2010년에 처음 참가하여 주형 기반 단백질 구조 예측 서버(GalaxyTBM) 방법이 주형 기반 구조 예측 서버 분야 6위를 차지한 데 이어 단백질 구조 정밀화 서버(GalaxyRefine) 방법이 최근 구조 정밀화 서버 분야에서 1위를 차지하였습니다. GalaxyTBM GalaxyRefine 방법의 큰 특징은 모델 구조에서 신뢰도가 낮은 부분을 자동으로 찾아내어 에너지 최적화 방법으로 정밀화하여 모델 구조를 향상시킨다는 것에 있습니다. 여기서 큰 역할을 하는 방법 중 하나가 단백질 고리 모델링 방법입니다. 우리 연구실에서는 삼축고리닫기라는 알고리즘을 이용하여 자체 개발 에너지를 사용하고 있습니다. 기존의 고리 모델링 방법은 알려진 구조에서 고리 부분을 다시 채워보는 연구에 집중하고 있지만 우리는 부정확한 모델 구조나 다른 물리적 환경에 놓여 있는 구조 속의 고리 구조를 예측한다는 차별성이 있습니다. 따라서 보다 실용적인 문제에 효과적으로 활용될 가능성이 큽니다. GalaxyRefine 방법은 자체 개발 에너지 외에도 다양한 구조 섭동 방법으로 모델 구조를 향상시키는데 기여하고 있습니다.

 

  

 

 

2. 단백질-리간드 도킹

 

단백질 구조의 기능을 이해하고 조절하기 위해서는 단백질과 다른 분자들이 어떻게 상호작용하는지 아는 것이 필요합니다. 이를 위한 계산 도구로 단백질-리간드 도킹이 있습니다. 단백질-리간드 도킹은 리간드의 결합 구조와 결합 친화도를 예측하므로 컴퓨터 기반 신약개발의 도구로 사용될 수 있습니다. 우리 연구실에서는 자체적으로 GalaxyDock이라는 도킹 프로그램을 개발하였으며, 최근에는 성능이 향상된 도킹 평가 함수를 개발하여 도킹 정확도를 더욱 끌어올렸습니다. 도킹 분야에서 가장 큰 이슈 중 하나는 결합에 수반되는 단백질의 구조 변화인데 우리는 GalaxyRefine 등을 비롯한 자체 단백질 구조 예측 방법을 도킹 방법과 결합하여 단백질의 구조 변화를 예측하는 방법도 개발하였습니다. 관련 방법으로는 데이터베이스 구조와의 유사성과 도킹 방법을 융합한 단백질의 리간드 결합자리를 예측하는 GalaxySite가 있으며, CASP에서 3위의 결과를 얻었습니다.

 


 

 

 

 

3. 단백질-단백질 도킹, 단백질-펩타이드 도킹

 

우리 연구실에서는 단백질 간의 도킹, 단백질-펩타이드 도킹, 단백질-올리고 사카라이드 도킹 방법도 개발하고 있습니다. 단백질의 상호작용 예측 방법을 테스트하는 대회로 CAPRI(Critical Assessment of PRedicted Interactions)가 있는데 우리 연구실은 최근 이 대회에서 1~3위의 성과를 내었습니다. 특히 단백질 서열로부터 단백질 올리고머 구조를 예측하는 분야에서 1위의 결과를 얻은 바 있으며, 일반적인 단백질 도킹 및 펩타이드 도킹 분야에서도 최상위권으로 인정받았습니다. 유사성에 기반을 둔 GalaxyGemini 방법, 원리에 기반을 둔 GalaxyPPDock, 이들 방법을 결합한 GalaxyHomomer 등의 방법을 개발하였으며 이를 자동화하여 웹서비스를 실시하고 있습니다. 펩타이드 도킹에서는 GalaxyPepDock이라는 유사성 기반 방법을 개발하여 서비스를 제공하고 있습니다.

 


 

 

 

 

4. 응용 방법들

 

우리 연구실에서 관심을 가지고 있는 응용 분야는 GPCR 구조 예측입니다. GPCR은 가장 광범위한 의약 표적 단백질임과 동시에 세포막 단백질이면서 구조적 유연성 및 다중 상태를 가진 복잡한 시스템입니다. 또한 다운스트림 단백질들과의 상호작용을 이해하는 것도 신호전달 및 질병 기작 이해 및 질병 조절 물질 개발에 내포하는 바가 큽니다. 따라서 GPCR과 관련된 모델링 문제는 주형 기반 단백질 구조 예측, 단백질 구조 정밀화, 단백질 고리 구조 예측, 단백질-단백질 도킹, 단백질-리간드 도킹, 단백질-펩타이드 도킹 등 여러 모델링 기술을 총동원하여 풀어야 하는 복잡한 문제입니다. 우리는 최근 GPCR 단백질과 리간드 결합 구조를 예측하는 서버(Galaxy7TM) GPCR의 고리 구조를 개발하는 방법(GalaxyGPCRloop)도 개발하여 서비스 중입니다. 또한 항체 구조 예측과 디자인도 장기적으로 관심을 가지고 연구하고 있는 주제입니다.

 


 

 

 

[연구책임자]

 



 

석차옥 교수


주소: 서울시 관악구 관악로 1 서울대학교 화학부

전화: 02-880-9197

E-mail: chaok@snu.ac.kr

Homepage: http://seoklab.org

 

 

[연구진구성]

 

교수: 석차옥

박사과정: 정환원, 백민경, 박상우, 강범창, 박태용, 양진솔, 원종훈, 권소희, 우현욱

학사과정: 조용익, 배선희, 조윤정

 


 

 

 

[대표논문]

 

1. Baek, M., Park, T., Heo, L., Park, C., Seok, C. (2017) GalaxyHomomer: A web server for protein homo-oligomer structure prediction from a monomer sequence or structure. Nucleic Acids Res 45(W1), W320-W324.

2. Lee, G. R., Seok, C. (2016) Galaxy7TM: Flexible GPCR-ligand docking by structure refinement. Nucleic Acids Res 44(W1), W502-506.

3. Park, H., Lee, H., Seok, C. (2015) High-resolution Protein-protein Docking by Global Optimization: Recent Advances and Future Challenges. Curr Opin Struct Biol 35, 24-31.

4. Lee, H., Heo, L., Lee, M. S., Seok, C. (2015) GalaxyPepDock: a protein-peptide docking tool based on interaction similarity and energy optimization. Nucleic Acids Res 43(W1), W431-W435.

5. Heo, L., Shin, W. H., Lee, M. S., Seok, C. (2014) GalaxySite: Ligand-binding site prediction by using molecular docking. Nucleic Acids Res 42(W1), W210-W214.

6. Heo, L., Park, H., Seok, C. (2013) GalaxyRefine: Protein structure refinement driven by side-chain repacking. Nucleic Acids Res 41(W1), W384-W388.

7. Ko, J., Park, H., Heo, L., Seok, C. (2012) GalaxyWEB server for protein structure prediction and refinement. Nucleic Acids Res 40(W1), W294-W297.