생화학분자생물학회

ICN (Intercellular communication for Cognitive enhancement and Neuroplasticity) Laboratory

박형주

한국뇌연구원 신경혈관단위체연구그룹 

[연구실 소개]

본 연구실은 한국뇌연구원 신경혈관단위체연구그룹에 소속되어 있으며, 현재 2명의 연구원 및 2명의 박사과정 학생, 1명의 석사과정 학생으로 구성되어 있다.

ICN 연구실에서는 생쥐를 모델 동물로 하여 성체의 뇌에서 어떻게 기억이 형성되고 변형되는지에 대한 메커니즘들을 발굴하고 이를 활용한 기억 증강 기술 개발을 목표로 하고 있다. 특히 뇌세포들간 상호작용에 기반한 기억 형성 메커니즘에 초점을 맞추어, 신경세포(neuron)-성상교세포(astrocyte) 및 신체(body)-뇌(brain) 상호작용을 매개하는 분자 신호들을 세포선택적 분비단백질 표지 기법을 활용하여 찾고 이들에 의한 기억 증진 메커니즘들을 탐색한다. 이렇게 발굴된 기억 증진 분자 및 관련 신호체계들은 노화 및 뇌질환에서 보이는 인지 저하를 치료하기 위한 핵심기술 개발로 연결하고 있다. 

본 연구실은 분자세포생물학적 기법과 유전자변형동물의 활용, patch clamp/extracellular field recording등의 전기생리학, 기억능력 측정을 위한 행동분석 등의 기법 등을 복합적으로 적용하여 세포간 상호작용에 기반한 새로운 인지증강 메커니즘을 발굴하는 연구를 수행 중이다.

[연구내용] 

1. 신경세포-성상교세포 상호작용 기반 기억 조절 메커니즘

기억이 저장되는데 신경세포간 연결 부위인 시냅스(synapse)를 통한 신호 전달 강도가 가소적으로 변화하는 ‘시냅스 가소성 (synaptic plasticity)’이 필수적이다. 하지만, 뇌 속에는 더 많은 수의 교세포(glia cell)들이 존재하고 있으며, 최근까지 연구결과들을 종합하면 시냅스 가소성은 신경세포 뿐만 아니라 신경세포-교세포 상호작용에 의해서도 조절된다는 사실이 밝혀졌다.

본 연구실에서는 교세포의 일종인 성상교세포(astrocyte)의 기능에 초점을 맞추어, 신경-성상교세포 상호작용에 의한 시냅스 가소성 및 기억 조절 메커니즘을 탐구하고 있다. 특히 기억이 형성되는데 필수적인 성상교세포 내 기전 (시냅스 구조 조절, 분비 단백질 등)들의 정확한 역할을 분자/생리/행동학적 기법들을 통해 종합적으로 분석함으로써, 신경-성상교세포 상호작용이 어떻게 기억 형성을 조절할 수 있는지 탐색하고 있다. 

성상교세포는 시냅스의 구조를 변화(시냅스 형성 및 제거)시키거나 물질 및 단백질 분비를 통한 시냅스의 활성을 변화시키는데, 본 연구실에서는 성상교세포의 시냅스 연결 제거 메커니즘이 성체 생쥐의 해마 내 불필요한 시냅스 제거를 통해 신경회로의 적절한 연결성을 유지함으로써 기억 형성에 관여함을 발표한 바 있다 (Lee et al., Nature, 2021). 유사한 성상교세포 메커니즘은 선조체에서도 운동 및 절차 기억을 관장하는 운동피질-선조체 회로의 불필요한 시냅스 제거에 역시 필요하였다는 사실도 최근 발표하였다 (Kim et al., Nature Communications, 2025, in press). 

다른 한 편, 성상교세포에서 분비되는 단백질에 의한 시냅스 가소성 및 기억 형성 조절 기전을 탐색하기 위해 세포특이적 단백체 분석 기술을 활용하여 학습에 의해 변화하는 성상교세포 단백체들을 추적하고 이들 중 정상적 인지과정에 필수적인 역할을 수행하는 핵심 성상교세포 유래 분비단백질 후보를 선정하고 그 기능을 시험 중이다. 또한, 이렇게 발굴한 성상교세포 유래 분비단백질 및 관련 신호체계들을 활용하여 측두엽뇌전증(Temporal Lobe Epiepsy; TLE) 및 노화 동물 모델에서 관찰되는 비정상적 시냅스 가소성 및 인지능력 저하를 완화하거나 치료할 수 있는 원천 기술을 개발 중이다.

그림 1. 정상 및 비정상 신경계 내 성상교세포-신경세포 상호작용에 의한 시냅스 가소성 조절 및 기억 형성 기능 조절

2. 근육-뇌 상호작용 기반 기억 조절 메커니즘

외부 정보를 기억하는 것은 뇌를 통한 정보의 입력과 저장 과정에 의해 이루어지지만, 기억의 효율은 뇌 자체 메커니즘 뿐만 아니라 신체-뇌 상호작용에 의해 조절될 수도 있다. 이를 보여주는 가장 유명한 사례가 운동과 같은 장기적 신체활동들이 기억 효율을 증가시키는 현상이다. 이는 신체활동에 따른 말초 장기들의 활성화가 특정 신호체계를 통해 뇌로 전달되어 인지기능에 영향을 미칠 수 있다는 원리를 시사하지만, 그에 대한 자세한 분자적 메커니즘에 대해서는 아직 모르는 것들이 많다.

본 연구실에서는 운동에 의한 기억 향상 현상이 근육에서 유래하는 분비단백질 중 일부가 뇌로 전달되고 시냅스 가소성을 증가시킬 것이라는 가설 하에, 기억력을 향상시키는 근육유래 분비단백질 (myokine) 후보들을 탐색해 왔다. 근육은 운동에 의해 1차적으로 가장 많이 활성화 되고 에너지 대사가 활발히 이루어지는 기관이므로, 기억 조절 능력이 있는 myokine들을 찾는다면, 정상인 뿐만 아니라 신체활동에 제약이 있는 환자 및 노인들의 인지기능 저하를 방지할 수 있는 새로운 신약 개발의 원천 기술로 활용 가능할 것이다.

최근까지의 연구결과에 의하면, 근육에서 매우 소량 존재하는 특정 myokine들이 4주간 운동에 의해 분비되어 혈중 농도가 유의미하게 증가하며, 일부는 뇌로 직접 전달될 수 있다는 것을 발견하였다. 운동을 하지 않는 동물들에 이 myokine을 직접 혈액에 투여하여 혈중 농도를 증가시키거나 직접 해마(hippocampus)에 투여하면, 기억 효율이 증대했을 뿐만 아니라 해마 내 새로운 신경세포 생성 및 BDNF(Brain-derived Neurotrophic Factor)의 양이 증가하였다 (Kim et al., Nature Communications, in revision). 

후속 연구들을 통해 인지기능 증대 효과가 있는 새로운 myokine을 활용한 인지증강기술에 대한 국내외 특허 출원을 진행하는 동시에, 신규 발굴 myokine이 어떻게 신경가소성을 유도하여 기억 향상에 기여할 수 있는지에 대한 자세한 분자 메커니즘을 탐구하고 있다. 또한, 새로운 myokine을 활용한 노화 및 치매 동물의 기억 능력 회복 효과 여부를 시험하는 중이다. 

그림 2. 운동에 의한 근육유래분비단백체 분석을 통한 뇌기능 조절 인자 탐색 전략

[연구진구성]

박형주 책임연구원 / Principal Investigator

주소: 대구광역시 동구 첨단로 61 한국뇌연구원

전화: 053-980-8450

Email: phj2@kbri.re.kr

Homepage: https://mnblab.my.canva.site/icn​

[연구진구성]

연구원 : 한정호, 이효은 (원급연구원)

박사과정 : 김현영, 김혜연 (DGIST 뇌과학과)

석사과정 : 신송아 (경북대 의대)

[대표논문]

1. Kim JY, Kim H, Chung WS, Park H. Selective regulation of corticostriatal synapses by astrocytic phagocytosis. Nature Communications. 2025, in press

2. Han J, Park H. Recycling of endocytic BDNF through extracellular vesicles in astrocytes. Sci Rep. 2025, 15: 2011

3. Han J, Yoon S, Park H. Endocytic BDNF secretion regulated by Vamp3 in astrocytes. Sci Rep. 2021, 11(1): 21203

4. Lee JH, Kim JY, Noh S, Lee H, Lee SY, Mun JY, Park H, Chung WS. Astrocytes phagocytose adult hippocampal synapses for circuit homeostasis. Nature. 2021 Feb;590(7847):612-617. (Co-first / co-corresponding author)

5. Park H and Kaang BK. Balanced actions of protein synthesis and degradation in memory formation. Learning and Memory. 2019, 26 (9): 299-306

6. Park H, Cortical axonal secretion of BDNF in the striatum is disrupted in the mutant-huntingtin knock-in mouse model of Huntington's disease. Experimental Neurobiology. 2018, 27(3): 217-225.

7. Park H, Han KS, Seo J, Lee J, Dravid SM, Woo J, Chun H, Cho S, Bae JY, An H, Koh W, Yoon BE, Berlinguer-Palmini R, Mannaioni G, Traynelis SF, Bae YC, Choi SY, Lee CJ, Channel-mediated astrocytic glutamate modulates hippocampal synaptic plasticity by activating postsynaptic NMDA receptors. Molecular Brain. 2015, Feb 3; 8(1):7.

8. Park H, Popescu A, Poo MM, Essential role of presynaptic NMDA receptors in activity-dependent BDNF secretion and corticostriatal LTP, Neuron. 2014, Dec 3; 84:1009-22.

9. Park H, Han KS, Oh SJ, Jo S, Woo J, Yoon BE, Lee CJ, High glutamate permeability and distal localization of Best1 channel in CA1 hippocampal astrocyte. Molecular Brain. 2013 Dec 9;6(1):54.

10. Park H, Poo MM. Neurotrophin regulation of neural circuit development and function. Nature Reviews Neuroscience. 2013 Jan;14(1): 7-23

11. Park H, Oh SJ, Han KS, Woo DH, Park H, Mannaioni G, Traynelis SF, Lee CJ. Bestrophin-1 encodes for the Ca2+-activated anion channel in hippocampal astrocytes. Journal of Neuroscience. 2009 Oct 14; 29(41): 13063-73.

12. Lee SH, Lim CS, Park H, Lee JA, Han JH, Kim H, Cheang YH, Lee SH, Lee YS, Ko HG, Jang DH, Kim HK, Miniaci MC, Bartsch D, Kim E, Bailey CH, Kandel ER, Kaang BK. Nuclear Translocation of apCAM-Associated Protein Activates Transcription for Long-Term Facilitation in Aplysia. Cell. 2007 May 18; 129(4): 801-12. (co-first author)

13. Park H, Lee JA, Lee C, Kim MJ, Chang DJ, Kim H, Lee SH, Lee YS, Kaang BK. An Aplysia type 4 phosphodiesterase homolog localizes at the presynaptic terminals of Aplysia neuron and regulates synaptic facilitation. Journal of Neuroscience. 2005 Sep 28; 25(39): 9037-45.