생화학분자생물학회

새로운 약물 발견을 위한 플랫폼, Exercise

고진호

연세대학교 원주의과대학

jinhokoh@yonsei.ac.kr

서론

운동 트레이닝은 다양한 질환을 개선시킬 수 있다. 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MAFLD)  같은 대사성 질환 그리고 sarcopenia와 치매 등의 노인성 질환이 운동 수행으로 예방 또는 개선될 수 있는 대표적 질환이다.  심지어 암을 예방하는 효과도 있는 것으로 보인다. 이러한 운동유발 효과는 일회성 운동 또는 트레이닝에 대한 반응으로 다양한 조직에서 분비되는 signaling moieties (exerkines)들에 의해 조절될 수 있다. 사이토카인, 핵산(microRNA, mRNA, mitochondrial DNA), 지질, 대사산물, 그리고 단백질이 exerkines으로 알려져 있다. 이 분자들은  autocrine, paracrine, 및 endocrine hormone과 같은 역할을 수행한다 (1). 이들 exerkines은 어떤 조직에서 생산 및 방출되는 가에 따라 다르게 분류될 수 있다. 운동 중 제일 활동적인 조직은 골격근이다. 인간의 신체 질량 중 30~40%를 차지하는 가장 큰 조직이며, 활성화된 이 조직에서 생산되는 myokines (metabolite, protein, and peptide)은 골격근 자신 뿐만 아니라 다른 조직에도 영향을 미쳐 운동 적응 반응을 유도한다. 대사성 질환 및 노인성 질환을 개선시키기 위한 특이적 약물을 발견하고 개발 하기 위해 운동 유발 myokines의 기능과 관련 기전을 활용할 수 있다. 이러한 측면에서 운동은 약물 후보 발견과 개발에 매우 매력적인 연구 플랫폼이다.

본론

플랫폼으로써 운동을 활용한 약의 개발을 위해서는 운동에 대한 변동적인 반응에 기저하는 복잡한 메커니즘을 이해해야 한다. 문제는 골격근은 운동에 적응하기 위해 매우 다양한 myokines과 기전을 활성화 시킨다는 것이다. 이 myokines들은 유전자의 발현, 대사, 면역, cell cycle 등 다양한 분자 생리학적 조절에 영향을 미친다. 비록 많은 변수들로 설명이 복잡하지만, 최근 오믹스 연구의 발달로 운동에 대한 반응 변이성에 기저하는 메카니즘을  조사하여 정밀의학을 운동 분야에 적용하기 위한 시도가 진행되고 있다. 바로 Molecular Transducers of Physical Activity Consortium (MoTrPac; NCT03960827)이다. 이 컨소시움은 인간과 동물의 특정 조직에서 운동 특이적 분자 전달자(molecular transducers)들을 발견하고 광범위하게 특성화하는 것을 목표로 설계되었다(1). 즉, 운동에 의한 복잡한 기전을 이해하기 위해 골격근 및 목표 조직에서의 유전체, 단백체 및 대사체를 연구하는 대규모 프로젝트이다. 이러한 연구는 후보 약물 처치에 따른 omics의 변화가 운동의 포괄적 변화 또는 특정 기전의 변화에 얼마나 가까운지 확인하는데 크게 도움이 될 것이다. 단백체 연구와 함께 phosphorylation, methylation 등과 같은 post-translational 기전을 확인하기 위해 advanced  proteome 분석도 활용될 수 있다. 

우리 기관은 2024년부터 2기 Medical Research Center (MRC)를 수행한다. 주요 주제인 세포 소기관의 상호작용 연구를 위해 단백체 연구가 중요한 부분이 되었으며, 이를 위해 고사양의 Liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS)를 우리 기관에 도입하고 분석 전문가를 모시게 되었다. 이를 계기로 골격근의 단백체, 분비체(secretome) 및 대사체 분석이 더욱 활발하게 진행될 것이다.

우리 연구실은 대사질환 및 근육노화 개선을 목표로 exerkines과 myokines의 기능 및 관련 기전을 연구하고 있다. 주로 세포 및 동물 연구이며, 흥미로운 발견들은 인간 연구로 발전시킨다. 예를 들어서, 근력운동에 의한 해당작용의 주요 조절기전에 대한 peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α4 (PGC-1α4)의 역할을 연구하기 위해 근육세포에 기반한 연구를 바탕으로 인간 연구를 수행하였다(2). 인간 운동 연구는 Mayo Clinic에서 진행하였다. 최근에는 근육노화 개선을 위한 Drug repositioning 연구를 위해 근세포의 핵 수용체인 Peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta (PPARβ/δ)연구를 하고 있다. 우리는 골격근의 PPARβ/δ가 운동에 의한 미토콘드리아 생합성, 지방 대사 및  glucose 대사의 적응 반응에 매우 중요하며(3, 4), 인간 연구를 통하여 유산소 운동과 근력 운동 모두가 골격근에서 PPARβ/δ를 증가시킨다는 것을 확인하였다(2). 또한 나이가 많을 수록 인간의 골격근에서 PPARβ/δ 가 감소하는데, 운동을 하더라도 이 분자가 젊은 사람들 만큼 증가되지 않는다는 것을 발견하였다(unpublished).  이러한 발견을 바탕으로 골격근의 노화를 지연시키거나 골격근의 기능을 개선시키는 약을 발견하기 위해 노력하고 있다. 노인, 운동 무반응자, 그리고 운동에 적극적으로 참여하기 어려운 환자들이 가벼운 운동만으로 트레이닝을 수행한 것처럼 효과를 얻거나, 또는 노인이 가벼운 운동만으로 젊은 사람들과 유사한 운동 효과를 얻을 수 있도록 하는 약물 후보 발굴에 열중하고 있다. 특히 임상에서 사용중인 약들 중 골격근 myokine을 증가시킬 수 있는 후보 약물을 활용하여 동물 연구(Transgenic 및 knock-out )를 하고 있다.이를 바탕으로 특정 환자를 대상으로 한 인간 연구를 수행하기 위해 Mayo Clinic의 Dr. Nair와 공동연구를 수행할 것이다.

과거 lactate는 해당과정의 부산물이나 피로유발 물질로 치부되었으나, 현재 lactate에 대한 재평가가 많이 진행되고 있다. Carbon 대사는 우리의 생명과 대사에 필수적인 요소이다. Lactate는 안정시 인체 carbon flux에 가장 크게 기여하는 source이며 심지어 glucose보다 2배 이상 많이 기여하고 있다(5). 또한 산소가 충분히 공급되는 안정시와 운동 중에도 lactate는 생산된다(6). 만약 lactate가 그저 해당과정의 부산물이거나 피로 유발 물질일 뿐이라면 인체 내에 lactate flux의 비중이 가장 큰 이유가 무엇인지 되돌아볼 필요가 있다. 이와 관련하여 Jorge Brooks는 “해당과정은 pyruvate을 생산하기 위한 과정이 아니라 lactate를 생산하기 위한 대사과정이다”(6) 라고 하였다. Lactate를 인체의 중요한 대사물질로 간주한 것이다. 최근 우리 연구실도 운동 유발 lactate가 고지방 식이에 의한 비만 생쥐의 골격근에서 지방대사에 기반한 지방산 산화를 크게 증가시키고, 체중 조절 및 대사질환 개선에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 것을 확인하였다(7). 특히 lactate 처치만으로 골격근의 TCA cycle과 미토콘드리아 호흡이 증가하여 지방대사가 촉진된다는 것을 확인하였다. 이 연구를 수행 중에 “Fats burn in the flame of carbohydrates”, 1987년 Møller (8)의 이 문장이 크게 와 닿았으며, “Fat burn in the flame of lactate”, 지금은 이 문장이 나에게는 더 명확하다. 

결론

운동으로 유도된 다양한 형태의 분자들은 골격근 자체 뿐만 아니라 다른 기관에 신호를 전달하여 적응 반응을 유도한다. 특히 운동은 대사질환, 노화로 인한 근감소증 및 근기능 감소를 크게 개선시킬 수 있는 건강상 이점이 있으므로 운동 유발 적응반응을 정밀하게 분석하여 약물 개발에 활용할 수 있다. 특정 약물에 의한 분자의 발현/생산과 관련 기전의 활성이 노인 또는 대사질환 환자의 특정 조직에서 운동의 적응 반응을 더 촉진시킬 수 있을 것이다. 즉 약을 활용하여 운동을 할 수 없거나 적극적으로 시도할 수 없는 환자들이 운동의 극적 효과를 얻을 수 있게 할 것이다. 우리 연구실은 운동 플랫폼과 오믹스 연구를 통하여 운동에 대한 반응 변이성에 기저하는 메카니즘을 통합적으로 이해하고 핵심 기전을 조절할 수 있는 myokine과 후보 약물을 발굴하여 대사질환 및 노인성 질환 개선에 기여하고자 한다.

참고문헌

1. Chow LS, Gerszten RE, Taylor JM et al (2022) Exerkines in health, resilience and disease. Nature Reviews Endocrinology 18, 273-289

2. Koh JH, Pataky MW, Dasari S et al (2022) Enhancement of anaerobic glycolysis - a role of PGC-1α4 in resistance exercise. Nat Commun 13, 2324

3. Koh JH, Hancock CR, Han DH, Holloszy JO, Nair KS and Dasari S (2019) AMPK and PPARβ positive feedback loop regulates endurance exercise training-mediated GLUT4 expression in skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 316, E931-e939

4. Koh JH, Hancock CR, Terada S, Higashida K, Holloszy JO and Han DH (2017) PPARbeta Is Essential for Maintaining Normal Levels of PGC-1alpha and Mitochondria and for the Increase in Muscle Mitochondria Induced by Exercise. Cell Metab 25, 1176-1185.e1175

5. Hui S, Ghergurovich JM, Morscher RJ et al (2017) Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate. Nature 551, 115-118

6. Brooks GA (2018) The Science and Translation of Lactate Shuttle Theory. Cell Metab 27, 757-785

7. Park SY, Jung SR, Kim JY et al (2024) Lactate promotes fatty acid oxidation by the tricarboxylic acid cycle and mitochondrial respiration in muscles of obese mice. Am J Physiol Cell Physiol 327, C619-c633

8. Møller J (1987) Fat Burns in the Flame of Carbohydrate; in Cholesterol: Interactions with Testosterone and Cortisol in Cardiovascular Diseases, Møller J (ed.), 6-7, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg​