생화학분자생물학회

Research Laboratory of Iron Disorders and Drug Discovery 

(철분대사질환 및 신약개발 연구실)​

Jonghan Kim

University of Massachusetts Lowell

[연구실 소개]

저희 연구실은 금속 대사, 특히 철분 대사의 이상 (iron metabolism disorders)이 인체의 생리 및 병리적 기능에 미치는 영향을 분자 수준에서 규명하고, 이를 기반으로 새로운 치료 전략을 개발하고 있습니다. 그 중에서도 철분의 수송이 비정상적으로 이루어질 때 발생하는 신경행동 및 신경화학적 이상 (예: 신경퇴행, 감정 행동 변화), 심혈관계·혈액학적 합병증의 기전을 집중적으로 탐구하고 있으며, 유전적 다형성, 영양 상태 변화, 환경 노출 등 다양한 요인이 철분 및 다른 중요한 금속 수송과 독성에 미치는 영향을 연구합니다. 

저희의 목표는 이러한 철분 및 금속 대사 이상에 대한 분자적 이해를 토대로 이상 질환의 병태생리를 규명하고, 소분자(molecular prosthetics)와 나노입자 기반 유전자·약물 전달체를 활용한 혁신적 치료법을 개발하는 것입니다. 저희는 그 치료법이 임상에서 응용 가능하도록 기반을 제시함으로써 새로운 치료 패러다임 구축에 기여하고자 합니다.

[주요 연구 내용]

1. 철분 과다로 인한 심혈관 질환과 항암제 독성치료

철분은 생명유지에 필수적인 금속이지만, 과도한 축적은 여러 장기에 (특히 심장과 간) 독성을 유발합니다. 저희 연구실은 철분이 과다하게 축적될 경우 생길 수 있는 질환 (hemochromatosis, sickle cell disease 등)에서 나타나는 분자적 기전을 규명하고, 심장 독성과의 관계를 관찰합니다. 저희는 현재까지의 연구로부터 매우 의미 있는 결과들을 확인할 수 있었습니다. 그 중에서 주요한 것들은, 철분이 심장에 과다하게 축적되었을 때, 심근비대 및 섬유화가 촉진될 수 있다는 점, 헴 (heme)이 과다하거나 철분 의존성 세포사멸 (ferroptosis)이 일어날 경우 심장 합병증에 영향을 줄 수 있다는 점, 항암제로 쓰이는 독소루비신 (doxorubicin)의 심장 독성이 철분에 의해 악화될 수 있으며, 이는 미토콘드리아에서 철분을 배출하는 수송체인 ABCB8의 발현이 저하되어 세포 내 축적이 증가하는 것이 원인일 수 있다는 점 등이 있습니다. 아울러, 저희는 헴 (heme)을 수송하는 단백질 (hemopexin)을 조절하면 anthracycline계 항암제로 인한 심장 독성을 줄일 수 있다는 가능성도 찾아냈습니다.

2. 철분 과다로 인한 뇌 질환 및 관련된 치료제 개발

철분은 뇌의 발달과 기능 유지에 필수적이지만, 지나치게 많을 경우 신체에 산화 스트레스를 유발하고 결과적으로 신경 세포를 손상시킬 수 있습니다. 우리 연구팀은 뇌 내 철분 및 금속 대사가 신경 퇴행성 질환, 신경 기능 장애, 정신과 질환에 어떠한 경로로 영향을 주는지 활발히 연구하고 있습니다. 저희의 연구 결과에 따르면, 생쥐의 뇌 내에 철이 축적되었을 때, 산화 스트레스가 심해졌으며, DNA의 메틸화 (methylation)가 저하되고 및 GABAergic 기능이 손상되었으며, 이것이 불안 행동으로 이어졌습니다. 또한 철분을 흡수하는 필수 단백 수송체인 DMT1의 기능이 상실되었을 때, 뇌 내에 구리 (copper)가 축적되고, GABA 기능에 장애가 생기며, 이것이 충동성 증가로 이어질 수 있음을 확인했습니다. 저희는 이 발견에 착안해서, 뇌 투과성 철분 킬레이터 (iron chelator)를 이용한 치료 방법을 연구하고 있으며, 이러한 접근 방식이 생쥐의 뇌에 철분이 축적되는 것을 막고, 산화 스트레스 또한 효과적으로 완화함을 확인할 수 있었습니다. 즉, 금속 킬레이터를 활용한 금속 대사 조절 치료가 신경∙정신 질환의 해결 방식이 될 수 있다는 가능성을 제시한 것입니다.

3. 소분자 및 나노기반 치료제 개발

저희는 철분과 금속 대사 이상 질환을 치료하기 위해서 위에서 말씀드린 킬레이터 외에도 각종 소분자 및 나노기반 치료 전략을 연구하고 있습니다. 우리 몸 안의 금속들은 다양한 경로가 복합적으로 작용하여 그 농도를 적절하게 조절하고 있기 때문에, 작은 손상으로도 철분의 흡수와 배출이 균형을 잃을 수 있습니다. 저희는 철분 수송 경로들이 균형을 잃고 치우쳤을 때, 천연 소분자인 히노키티올 (hinokitiol)이 세포 내·외 철분 흐름을 회복시킨다는 것을 알아냈습니다. 최근에는 금속 킬레이터가 생쥐의 뇌 내에서 철분 축적을 완화시키고 산화 스트레스를 개선시킨다는 점을 발견해, 금속 관련 신경퇴행성 질환의 치료 가능성을 제시했습니다. 이 외에도 각종 물질이 철분 의존성 세포사멸 (ferroptosis) 억제 (예: ferrostatin-1), 철분 수송 조정 (예: ferristatin II), 항산화 (예: thiol donor) 등에 기여하는 효과를 평가하고 있습니다.

저희 연구실은 안전하고 표적화된 나노의약 기반 약물 전달 시스템 또한 개발하고 있습니다. 특히 치료와 진단 기능을 동시에 갖춘 나노입자를 약동학, 약력학, 독성학적 관점에서 연구하고 있습니다. 그 중 대표적인 것으로는 혈액 속에 과다하게 축적된 철분과 선택적으로 결합한 뒤, 소변으로 안전하게 빠져나가는 나노 킬레이터 (ultrasmall deferoxamine-conjugated nanoparticles)가 있습니다. 저희는 이 나노 킬레이터를 일정한 속도로 방출하기 위한 주사제형 열감응성 하이드로젤 (thermosensitive hydrogel) 역시 개발하였으며, 이 방식으로 생쥐의 간과 비장에 축적된 철분을 효과적으로 감소시킬 수 있었습니다. 이 외에도 철분 과부하 질환의 대안적 치료법으로 다양한 나노기술들을 연구하고 있습니다.

[연구책임자]

김종한 교수

Email: Jonghan_kim@uml.edu

Homepage: https://kimpharmlab.wixsite.com/mysite

[연구진구성]

교수: 김종한

박사후 연구원: 지은빈 

박사과정: Ruiying Cheng, Lingxue Zeng, Mayuri Patwardhan, Maisha Medha, Elham Davoudi, Progga Paul

석사과정: Rajvi Prajapati, Poojitha Gangaraju, Devashree Kulkarni, Vanshika Patel, Jeel Shah

스태프: 백화영

[대표논문]

1. Grillo AS, SantaMaria AM, Kafina MD, Huston NC, Cioffi AG, Huston NC, Han M, Seo YA, Yien YY, Nardone C, Menon AV, Fan J, Svoboda DC, Anderson JB, Hong JD, Nicolau BG, Subedi K, Gewirth AA, Wessling-Resnick M*, Kim J*, Paw BH*, Burke MD*. Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals. Science 2017; 356(6338):608-616. PMID: 28495746; PMCID: PMC5470741

2. Kang H, Han M, Xue J, Baek Y, Chang J, Hu S, Nam HY, Jo M, El Fakhri G, Hutchens MP, Choi HS*, Kim J*. Renal clearable nanochelators for iron overload therapy. Nat Commun 2019; 10(1):5134. PMID: 31723130; PMCID: PMC6853917

3. Menon AV, Liu J, Tsai HP, Zeng L, Yang S, Asnani A*, Kim J*. Excess heme upregulates heme oxygenase 1 and promotes cardiac ferroptosis in mice with sickle cell disease. Blood 2022; 139(6):936-941. PMID: 34388243. PMCID: PMC8832481

4. Funahashi Y, Park SH, Hebert J, Eiwaz MB, Munhall AC, Groat T, Zeng L, Kim J*, Choi HS*, Hutchens MP*. Nanotherapeutic kidney cell-specific targeting to ameliorate acute kidney injury. Kidney Int 2024;106(4):597-610. PMID: 39067856