생화학분자생물학회

Laboratory of Sphingolipid Metabolism and Alzheimer’s disease 

(경북대학교 스핑고지질 대사 및 알츠하이머병 연구실)

배재성

경북대학교 의과대학 의학과

[연구실 소개]

저희 경북대학교 스핑고지질(Sphingolipid) 대사 및 알츠하이머병 연구실은 스핑고지질 대사가 알츠하이머병을 포함한 신경퇴행성 뇌질환의 병태생리 기전에 미치는 분자적 기전을 규명하는 데 주력하고 있습니다. 다양한 세포 및 질환 동물 모델을 활용하여 스핑고지질 대사 교란이 신경세포 및 타겟 세포의 기능 변화, 행동학적 이상, 병리적 진행으로 연결되는 과정을 통합적으로 분석하고 있으며, 이러한 기초 연구를 기반으로 진단 기술과 치료제 개발을 위한 중개 연구를 병행하고 있습니다. 특히 노화 및 알츠하이머병 환경에서 스핑고지질의 병리적 역할을 정밀하게 규명하고, 이를 표적화한 바이오마커 및 신약 개발을 중점적으로 추진하고 있습니다. 궁극적으로는 기초 연구에서 도출된 과학적 근거를 임상 적용으로 확장하여, 알츠하이머병 환자에게 실질적 치료 효과를 제공할 수 있는 전략 개발을 목표로 하고 있습니다.

[연구 내용]

1. 알츠하이머병에서 스핑고지질 대사 타겟의 새로운 바이오 마커 발굴

현재 우리나라를 포함한 여러 선진국에서는 고령화가 빠르게 진행되면서 알츠하이머병 환자의 수는 지속적으로 증가하고 있습니다. 지금까지 알츠하이머병의 주요 병리 인자인 베타 아밀로이드를 타깃으로 하는 치료제들이 개발되어 왔으나, 알츠하이머병은 복합적인 병태생리를 가지는 질환으로 단일 요인만으로 설명하거나 치료하기 어렵다는 한계가 제기되고 있습니다. 최근에는 알츠하이머병이 뇌에 국한된 질환이 아니라 말초 기관까지 영향을 미치는 전신적 질환으로 인식되면서, 혈액을 통한 뇌-말초 상호작용이 알츠하이머병의 발병 및 치료 타겟으로 주목받고 있습니다. 이러한 배경 속에서 스핑고지질 대사는 알츠하이머병 환자의 뇌와 혈액에서 그 변화가 두드러지고, 이 변화가 신경 기능뿐 아니라 전신의 생리·병리 과정과 인지 기능 저하에까지 기여하는 것으로 보고되고 있습니다.

이에 본 연구팀은 다양한 스핑고지질 대사를 다각도로 분석할 수 있는 프로토콜을 구축하고, 연령별 정상인 및 질환 단계별 알츠하이머병 환자 혈액을 분석한 결과, 연령 증가와 질환의 진행에 따라 혈액에서 스핑고지질 대사 효소인 산성 스핑고미엘리나제 (Acid sphingomyelinase, ASM) 활성이 유의하게 증가함을 확인했습니다. 그리고 이러한 현상은 알츠하이머 동물모델의 혈액에서도 동일하게 반복되었으며, 뇌혈관 내피세포와 신경세포에서도 ASM 활성 증가가 관찰되었습니다. 그리고 더 나아가 ASM 활성 증가는 혈액–뇌 장벽 손상, 신경세포 사멸, 신경염증, 비정상 단백질 축적, 인지·기억력 감소 등 치매의 주요 병변 유발에 관여한다는 것을 검증하였습니다. 이러한 결과는 ASM을 포함한 스핑고지질 대사 효소가 알츠하이머 및 치매의 새로운 바이오마커이자 치료 타겟이 될 수 있음을 제시하였습니다.

그림 1. 노화 치매 및 알츠하이머병 환자 및 동물모델 샘플에서 ASM 활성도 분석 연구

2. 스핑고지질 대사와 노화 치매 및 알츠하이머병 병인 기전 연구

이러한 배경에서, 본 연구팀은 스핑고지질 대사, 특히 ASM의 증가가 노화와 알츠하이머병에서 관찰되는 병리 변화와 어떻게 연관되는지 규명하기 위한 연구를 진행하였습니다. 노화는 치매 발병의 가장 중요한 위험 요인으로 알려져 있으며, 노화가 진행되면 혈액–뇌 장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)을 구성하는 뇌혈관 내피세포의 기능이 저하되어 BBB 투과성이 증가하고, 다양한 혈액 인자와 면역세포의 유입으로 신경염증, 신경세포 사멸, 인지기능 저하가 발생할 수 있습니다. 저희 연구에서는 특히 노화 동물모델에서 뇌혈관 내피세포의 ASM 활성 증가가 이러한 병변을 매개하는 핵심 요인임을 확인했으며, 증가된 ASM은 세포사멸 신호를 활성화하여 내피세포의 사멸을 유도하고, 카베올래 유입을 증가시켜 BBB의 투과성을 높였습니다. 이로 인해 혈장 단백질이 뇌조직으로 비정상적으로 유출되고, 이는 신경세포 손상과 인지 기능 저하로 이어졌습니다. 반대로 노화 동물모델에서 ASM을 유전적으로 혹은 내피세포 특이적으로 억제하면, 이러한 뇌 병변과 기억력 저하가 유의하게 개선되었습니다. 이를 통해 ASM이 노화 치매 환경에서 BBB와 신경세포 변화를 조절하는 핵심 인자임을 확인할 수 있었습니다.

그림 2. 노화 치매 병인 인자로서 혈액 및 뇌혈관 내피세포 ASM의 역할 규명 연구

이와 더불어, 알츠하이머병 모델에서도 ASM 증가가 병리학적 변화를 유도하는 중요한 기전임을 검증했습니다. 알츠하이머 동물모델에서 신경세포의 ASM 증가가 비정상적인 자가포식을 유도하여 베타 아밀로이드 축적을 촉진하였고, ASM 억제를 통해 자가포식 장애와 아밀로이드 병변, 기억력 저하가 모두 개선됨을 확인했습니다. 또한, 알츠하이머 환자 및 동물모델의 혈액에서 증가한 ASM은 병원성 Th17 세포 분화를 촉진하여 BBB 손상, 신경염증, 신경세포 손상 등 질환의 전반적인 병변 형성에 기여함을 규명했습니다. 이러한 일련의 결과들은 ASM이 노화와 알츠하이머병에서 공통적으로 작용하는 병리적 매개 인자이자, 향후 치매 치료 전략의 유력한 타깃이 될 수 있음을 제시합니다. 

그림 3. 알츠하이머 질환 병인 인자로서 혈액 및 뇌 신경세포 ASM의 역할 규명 연구

3. 새로운 개념의 알츠하이머병 치료제 개발 연구

저희 연구팀의 일련의 기초 연구 결과는 알츠하이머병 치료를 위한 ASM 억제제 개발의 필요성을 분명하게 제시하였습니다. 이에 따라 1,000여 종의 저분자 화합물을 확보한 뒤 체계적인 스크리닝을 수행한 결과, ASM 활성을 억제하는 5개의 후보 물질을 발굴하였고, 그중 우수한 뇌 분포도, 높은 생체이용률, 안정된 치료 효능, 무독성을 모두 충족하는 1개의 유망 화합물을 최종적으로 선정하였습니다. 더불어 알츠하이머 환자에서 증가한 혈액 내 ASM 활성을 타겟으로 하는 항체 치료제도 개발하여, 혈액 면역세포 기능을 정상화함으로써 알츠하이머 병변을 개선할 수 있음을 검증하였습니다. 이러한 연구 성과들을 바탕으로 저희 연구팀은 ASM 활성 억제제를 발굴하기 위한 스크리닝 기술과 in vivo 치료 효능 평가 체계, 약물 동태 및 독성 평가기준 등 약물 개발 기술 기반을 확립하였습니다. 현재는 후보 화합물의 구조 최적화를 지속하여 보다 효과적이고 안전한 ASM 억제제 개발을 추진하고 있으며, ASM 활성 증가가 관여하는 다양한 질환으로의 적용 확대도 병행하고 있습니다. 또한 최근에는 기술 이전을 통해 국내 유수 기업과 협력하여 ASM 항체 치료제의 실용화를 위한 연구를 진행한 바 있습니다. 이러한 저희 연구팀의 연구 성과를 기반으로 개발될 ASM 억제제가 국내 원천기술을 바탕으로 한 세계적 경쟁력을 갖춘 새로운 개념의 알츠하이머 치료제로 이어지기를 기대하고 있습니다.

 그림 4. 새로운 알츠하이머 치료제로서 ASM 억제제 개발

4. 또다른 스핑고지질 대사 타겟의 알츠하이머 병인 기전 연구

최근 저희 연구팀은 스핑고지질 대사 변화가 알츠하이머 병인에 관여하는 또 다른 경로가 존재함을 확인하였으며, 특히 ASM 외에도 스핑고지질 대사를 조절하는 효소와 대사체가 알츠하이머병 진행의 핵심 조절자로 작용함을 규명하였습니다

그 예로, 대표적인 스핑고지질 대사 효소인 스핑고신키나제 1(Sphingosine kinase 1, SphK1)이 프로스타글란딘 생성을 매개하는 효소인 사이클로옥시제네이즈 2 (Cyclooxygenase 2, COX2)의 세린 565 위치를 아세틸화 시키는 아세틸기 전이효소로서 역할을 한다는 것을 처음으로 규명하였습니다. 이를 바탕으로 알츠하이머 환자와 동물모델의 미세아교세포에서 COX2-세린 565 아세틸화가 유의하게 감소되어 있음을 확인하였으며, 반대로 이 아세틸화를 정상화해 주었을 때 신경염증 감소, 신경세포 보호, 인지 및 기억 기능의 개선과 같은 치료적 효과를 확인하였습니다.

또한 혈액에서 고밀도 지단백(High-density lipoprotein, HDL)의 아포지단백 M(Apolipoprotein M, ApoM)과 결합하여 존재하는 스핑고지질 대사체인 스핑고신-1-인산(Sphingosine-1-phosphate, S1P)은 뇌실하 영역의 S1P1 수용체와 결합하여 신경재생을 조절하는 핵심 인자로 기능함을 확인했습니다. 흥미롭게도 초기 알츠하이머 환자와 동물모델에서는 혈액 HDL-S1P가 감소하며, 이는 후각 문제와 뇌실 확장과 같은 초기 병리적 변화를 유발하는 중요한 기전으로 작용했습니다.

이러한 기초 연구 성과는 스핑고지질 대사를 조절하는 것이 새로운 알츠하이머 치료 전략에서 핵심적인 접근임을 시사하며, 저희 연구팀은 앞으로도 이를 타겟하는 치료제 개발을 위해 후속 연구를 활발히 이어갈 계획입니다. 

[연구책임자]

배재성 교수

주소: 대구광역시 중구 국채보상로 680

전화: 053-420-4816

Email: jsbae@knu.ac.kr

Homepage: https://kari.knu.ac.kr/HOME/kari/

[연구진 구성]

교수: 배재성

연구교수: 박민희, 최병조

박사과정: 한완희, 윤희지, 홍주연, 김경열, 최서영, 허정우

석사과정: 김상보, 이원경, 천동희, 박서연, 마지은

[대표논문]

1. Choi BH, Hong JY, Park MH, Park KH, Han WH, Yoon HJ, Jung HY, Kim KY, Lee SA, Lim EY, Hur JW, Song IS, Jeon SY, Choi MK, Christina Christoffersen, Kim HJ, Kim SH, Edward H Schuchman, Bae JS, Jin HK. HDL-bound S1P affects the subventricular niche and early neuropathological features of Alzheimer's disease. Nat Commun. 2025 Jul 1;16(1):5728

2. Choi BJ, Park MH, Jin HK, Bae JS. Acid sphingomyelinase as a pathological and therapeutic target in neurological disorders: focus on Alzheimer's disease. Exp Mol Med. 2024 Feb;56(2):301-310.

3. Choi BJ, Park MH, Park KH, Han WH, Yoon HJ, Jung HY, Hong JY, Chowdhury MR, Kim KY, Lee JH, Song IS, Pang MY, Choi MK, Erich Gulbins, Martin Reichel, Johannes Kornhuber, Hong CH, Kim CH, Kim SH, Edward H Schuchman, Jin HK, Bae JS. Immunotherapy targeting plasma ASM is protective in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat Commun. 2023 Mar 24;14(1):1631.

4. Park MH, Park KH, Choi BJ, Han WH, Yoon HJ, Jung HY, Lee JH, Song IS, Lim DY, Choi MK, Lee YH, Park CH, Wang M, Jo JH, Kim HJ, Kim SH, Edward H Schuchman, Jin HK, Bae JS. Discovery of a dual-action small molecule that improves neuropathological features of Alzheimer's disease mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Jan 18;119(3):e2115082119

5. Lee JY, Han SH, Park MH, Song IS, Choi MK, Yu ES, Park CM, Kim HJ, Kim SH, Edward H. Schuchcman, Jin HK, Bae JS. N-AS-triggered SPMs are direct regulators of microglia in a model of Alzheimer’s disease. Nat Commun, 2020 May 12. doi: 10.1038/s41467-020-16080-4

6.Park MH, Jin HK, Bae JS. Potential Therapeutic Target for Aging and Age-Related Neurodegenerative Diseases: The Role of Acid Sphingomyelinase. Exp Mol Med. 2020 Mar;52(3):380-389.

7. Park MH, Lee MS, Nam GW, Kim MG, Kang JH, Choi BJ, Jeong MS, Park KH, Han WH, Tak EY, Kim MS, Lee JR, Lin YX, Lee YH, Song IS, Choi MK, Lee JY, Jin HK, Bae JS, Lim MH. N,N'-Diacetyl-p-phenylenediamine restores microglial phagocytosis and improves cognitive defects in Alzheimer's disease transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Nov 19;116(47):23426-23436.

8. Park MH, Lee JY, Park KH, Jung IK, Kim KT, Lee YS, Ryu HH, Jeong Y, Kang MS, Schwaninger M, Gulbins E, Reichel M, Kornhuber J, Yamaguchi T, Kim HJ, Kim SH, Schuchman EH, Jin HK, Bae JS. Vascular and Neurogenic Rejuvenation in Aging Mice by Modulation of ASM. Neuron. 2018 Oct 10;100(1):167-182.

9. Lee JY, Han SH, Park MH, Baek B, Song IS, Choi MK, Takuwa Y, Ryu H, Kim SH, He X, Schuchman EH, Bae JS, Jin HK. Neuronal SphK1 acetylates COX2 and contributes to pathogenesis in a model of Alzheimer's Disease. Nat Commun. 2018 Apr 16;9(1):1479.

10. Lee JK, Jin HK, Park MH, Kim BR, Lee PH, Nakauchi H, Carter JE, He X, Schuchman EH, Bae JS. Acid sphingomyelinase modulates the autophagic process by controlling lysosomal biogenesis in Alzheimer's disease. J Exp Med. 2014 Jul 28;211(8):1551-70.