생화학분자생물학회

NS1 binding protein regulates stress granule dynamics and clearance by inhibiting p62 ubiquitination

이진아

한남대학교 생명시스템과학과

스트레스 과립체(stress granules, SG)는 산화 스트레스나 열충격 등 다양한 자극 하에서 번역이 일시 정지된 mRNA와 단백질이 모여 형성되는 비막성 응집체로, 손상된 RNA의 격리와 번역 조절을 통해 세포 생존과 항상성 유지에 기여한다. 그러나 SG의 형성(assembly)과 해체(disassembly)가 적절히 제어되지 않으면 세포 항상성이 무너지고, 근위축성 측삭경화증(ALS)을 포함한 여러 신경퇴행성 질환과의 연관성이 보고되어 왔다. 그럼에도 이러한 연관성의 분자 기전은 충분히 규명되지 않았다.

본 연구는 인플루엔자 바이러스 비구조 단백질 1(NS1)과 상호작용하는 숙주 인자 NS1‑BP(NS1 binding protein)가 산화 스트레스 조건에서 GABARAP 계열 단백질 및 자가포식 수용체 p62(SQSTM1)와 결합해 SG 동역학을 조절함을 새롭게 규명하였다. 연구진은 NS1‑BP 결손(KO) HeLa 세포주를 구축해 산화 스트레스 유도 시 SG의 평균 크기가 증가하고 수가 감소함을 확인하였다. 기전적으로 NS1‑BP는 p62의 UBA 도메인에 결합하여 p62 유비퀴틴화를 억제하고, 그 결과 p62 자체의 자가포식성 분해를 막아 단백질 안정성을 높였다. 안정화된 p62는 GABARAP과의 상호작용을 통해 SG의 자가포식적 제거를 촉진하였고, 이 축(p62–GABARAP)을 매개로 SG 항상성 유지에 핵심적 역할을 수행함이 입증되었다. 나아가 ALS 환자 유래 운동신경세포에서 NS1‑BP와 p62 발현이 모두 저하되어 있었으며, 이들 세포에서도 SG의 크기 증가와 개수 감소가 관찰되었다. 이는 NS1‑BP가 p62 유비퀴틴화 억제를 통해 자가포식 경로를 정밀 조절하고, SG 항상성 및 신경세포 보호에 기여함을 시사한다. 종합하면, NS1‑BP는 p62–GABARAP 매개 자가포식 경로를 통해 SG의 형성·분해 균형을 조절하는 핵심 인자로서, SG 조절 이상과 연관된 ALS 등 신경퇴행성 질환의 병인 연구 및 치료 표적 발굴에 중요한 단서를 제공한다.

논문 출처 : Nat .Commun. 15, 10925 (2024) https://doi.org/10.1038/s41467-024-55446-w​

저자 : Pureum Jeon, Hyun-Ji Ham, Haneul Choi, Semin Park, Jae-Woo Jang, Sang-Won Park, Dong-Hyung Cho, Hyun-Jeong Lee, Hyun Kyu Song, Masaaki Komatsu, Dohyun Han, Deok-Jin Jang & Jin-A Lee​

표지그림. 

왼쪽) WT HeLa 세포에 sodium arsenite(SA, 0.5 mM, 1 h) 처리 후 GFP‑G3BP1(녹색), p62(적색), NS1‑BP(청록), DAPI(청색)를 이미징하였다. NS1‑BP는 p62와 함께 G3BP1‑양성 SG에 공위치(colocalization)하며, NS1‑BP 신호가 SG를 둘러싸는 링형 분포를 형성하고 p62는 NS1‑BP를 매개로 SG와 접촉하는 패턴을 보였다(화살표). 오른쪽 확대 패널의 line‑scan 강도분석과 좌측 하단 3D 재구성에서 이러한 공간적 배치가 일관되게 확인되었다. 

오른쪽) 오른쪽) NS1‑BP는 p62(SQSTM1)와 결합해 GABARAP(mATG8) 등 자가포식 구성요소의 SG 표면 모집을 매개·조절함으로써, 스트레스 과립의 선택적 자가포식적 제거를 촉진한다.