생화학분자생물학회

Cysteine toxicity drives age-related mitochondrial decline by altering iron homeostasis

송박용 (부산대학교 의과대학 의과학과)

그간의 연구를 통해 mitochondria의 기능적, 형태적 이상은 대사 질환 (metabolic syndrome) 및 노화 (aging)를 일으키는 원인으로 제시되어 왔다. 이 같은 mitochondrial dysfunction을 유도하는 인자로 과도한 ROS 생성 및 inflammation이 주목되었지만 여전히 구체적인 기전에 대한 연구는 미비한 실정이었다. 본 논문에서 저자들은 노화에 따라 증가하는 lysosome의 이상이 iron homeostasis에 영향을 주어 결과적으로 mitochondria의 기능을 저해한다는 결과를 보여 주었다.

본 논문에서 저자들은 yeast 에서 vacuolar-H+-ATPase (V-ATPase)의 inhibitor 처리 혹은 유전자 결손을 통해 lysosome의 정상적인 기능을 억제한 model을 사용하여 mitochondria에 영향을 미치는 2가지 중요한 결과들을 제시 하였다. 첫째는 V-ATPase 억제는 개체 내 iron의 bioavailability를 감소시켜 mitochondrial respiration을 감소시키는 것이었고, 반대로 이러한 상황에서 iron의 보충은 mitochondria의 형태 및 membrane potential을 회복하는 결과를 보였다. 둘째, V-ATPase 결손 yeast cell에서 이러한 iron의 이용률을 감소시키는 원인으로 amino acid, 특히 증가된 cysteine이 세포 내 ROS를 기반으로 한 oxidative stress을 밝힌 점이다. Lysosomal amino acid importer의 과발현을 통해 노화가 진행된 세포 내 iron 결핍 현상이 억제되는 결과들을 통해, 노화에 따른 amino acid의 변화가 mitochondria에 주는 영향을 보여 주었다.

물론 이와 같은 현상이 고등 생물에서도 유사하게 적용 되는지, 어떤 방식으로 cysteine이 세포 내 ROS 양을 증가시키는 지에 대한 구체적인 기전은 제시되지 않았지만, 본 논문을 통해서 우리는 cysteine을 통한iron metabolism의 변화가 노화 과정에서 lysosome과 mitochondria의 inter-organelle crosstalk을 매개하는 인자임을 알 수 있다.

논문출처: Cell. 2020 Jan 3;180(2):296-310

저자: Hughes CE, Coody TK, Jeong MY, Berg JA, Winge DR, Hughes AL.​ 

그림. Yeast에서 lysosomal 매개 iron homeostasis조절을 통한 mitochondria 기능 연구 모식도​