생화학분자생물학회

Large-Scale Topological Changes Restrain Malignant Progression in Colorectal Cancer

노재석 (연세대학교 생명시스템대학 생화학과)

 암세포가 후성유전학적인 변화를 통해 히스톤 수식화, 염색체 3차원 결합 등의 지역적인 변화를 유지하는 것이 잘 알려져 있는 반면, 유전체의 위상(topology) 및 핵 구조(nuclear architecture)가 어떻게 변화하는지는 알려져 있지 않다. 이에 착안하여 본 논문에서는 대장암 환자에서 얻은 정상 대장상피세포 및 대장암세포를 비교한 결과, 대장암 세포에서 염색체 구획(compartment)이 급격히 변화하는 것을 확인하였다. 그간 암세포에서 나타나는 다양한 후성유전학적 변화는 발암 유전자(oncogene)를 비롯한 암의 시작 및 진행을 촉진하는 방향으로 연구되어온 반면, 놀랍게도 본 연구에서 찾아낸 염색체 구획의 변화는 유전자의 발현을 억제하여 암의 진행을 억제하는 방향으로 나타난 것임이 확인되었다. 본 연구그룹은 26개의 대장암 조직 및 7개의 정상 대장 조직을 이용하여 DNA 메틸화, 히스톤 수식화, 염색체 결합(loop) 및 위상결합 도메인(topologically associating domain)의 변화를 종합적으로 살펴보았다. 우리 세포의 유전체는 일반적으로 전사가 활발히 일어나며 핵 안쪽에 위치한 A 구획과, 전반적인 전사가 억제되어 있으며 핵막 근처에 위치한 B 구획으로 나뉘어져 있다. 연구결과에 따르면 대장암 조직에서 앞서 언급한 A/B 구획의 위치가 뒤엉켜 있는 것을 확인하였으며, 특히 A구획이 위치해야 하는 지역에 다량으로 B구획이 자리하고 있는 것을 밝혀냄을 통해 A에서 B로의 구획변화가 일어난 지역인 새로운 핵내 중간 구획인 I(Intermediate) 구획의 존재를 제시하였다. 이러한 I 구획의 기능을 알아보기 위해 히스톤 수식화 여부를 조사한 결과 유전자 발현 억제에 관여하는 히스톤 수식화 표지가 다량 분포하는 것을 확인함을 통해 I 구획이 기존 A 구획에 있던 유전자의 발현을 능동적으로 억제할 가능성을 확인하였다. 상기 I 구획 출현에 의해 발현이 억제되는 유전자들을 살펴본 결과 WNT 신호 전달, 상피중배엽 변회(EMT) 등 암진행과 관련되어 있는 기능을 하고 있음을 확인함을 통해, 궁극적으로 대장암세포는 유전체 위상변화를 통해 암 진행을 제어하는 유전자 발현 프로그램을 억제하고 이를 통해 우리 몸이 암세포의 발생에 어떻게 대응하는지를 알 수 있게 된 중요한 연구 결과이다.

논문출처: Cell. 2020 Sep 182;1474-1489

저자: Johnstone SE, Reyes A, Qi Y et al.​ 

그림. 염색체 구획 변화를 통한 대장암 진행 유전자 발현 프로그램 억제 과정 모식화