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국내외 연구실 소개

Laboratory of protein structure/targeted drugs

  • 작성자

    박현호(중앙대학교)
  • 작성일자

    2021-02-17
  • 조회수

    1

Laboratory of protein structure/targeted drugs

 

박현호(중앙대학교 약학대학)

 

연구실 소개

 본 단백질구조/표적신약연구실에서는 질병의 타깃이 되는 주요 세포신호전달 (주로 염증반응, 면역세포신호절달계, 세포죽음과 삶신호전달) 단백질을 발굴하고 이들의 3차 구조를 밝혀 질병유발메커니즘과 질병과의 상호 관계를 이해하고 더 나아가서는 이들 질병 유발 단백질을 타깃으로하는 표적치료제개발에 관한 연구를 진행하고 있습니다. 최근에는 항생제저항성을 가지는 박테리아에 대한 차세대 항생제를 개발하기 위하여 대표적인 항생제저항성 박테리아로부터 새로운 항생제 타깃을 발굴하고 그것을 타깃으로 하는 신약개발연구도 병행하고 있습니다. 연구 메인 툴로는 x-ray 결정학을 기반으로 하는 구조분석방법뿐아니라 Cryo-EM, SAXS등의 방법과 다양한 생화학적 생물리학적 방법으로 단백질-단백질 결합 및 신호 전달의 연구를 실시하고 있습니다.

 

연구내용

1. Inflmmaging 저해 선도물질 기반 노인성 혈관질환 제어기술개발 연구 

 노인성 혈관 질환 치료제의 경우 과염증반응으로 인한 혈관 조직의 손상을 조절할 수 있는 물질과 그로 인한 혈전의 형성을 억제하는 물질 그리고 혈관 섬유화증을 저해하는 물질등 여러 방법으로 치료제 개발을 하였고 진행하고 있는데 이제는 통합적으로 조절 가능한 물질이 차세대 치료제로 개발이 되어야 하는 상황입니다.

 

 혈관 과염증반응을 조절하는 물질은 혈전의 형성을 예방하는 효과가 있기 때문에 염증 반응을 조절하는 inflammsome을 타깃으로 하는 물질의 개발은 노화에 의한 염증반응 그로인한 조직손상, 혈전형성 그리고 섬유화까지 모든 병리적 단계를 미리 예방하는 신약 개발에 중요 포인트가 될 수 있으며 최근 혈관 노화 신호 전달에 중요한 기능을 하는 adaptor단백질로 TRAF4가 동정되었는데 이들 단백질들이 좋은 신약 타깃이 될 수 있습니다.

 

 혈전의 형성과 평활근세포의 섬유화를 통합적으로 조절가능물질의 개발의 성공 포인트는 관련 질병 메커니즘을 이해하고 좋은 마커를 발굴하고 이상적인 약물 타깃을 발견하여 이를 타깃으로 하는 치료제 개발이 필요합니다. 이런 면에서 여러 연구에서 밝혀진, 혈소판의 ROS 형성과 염증반응에 필수적이고 혈관평활근 세포의 섬유화 반응에서 TGF-b 신호를 전달하는데 관여하리라 생각되는 TRAF4 단백질은 inflammasome과 함께 좋은 dual 타깃이 될 수 있으리라 생각하고 이들의 3차구조연구와 구조기반 표적물질 동정의 연구를 실시하고 있습니다. 2011년 실험실에서 최초로 NLRP3 PYD 도메인의 3차구조를 밝혔으며 2014,2018년에 TRAF4 단백질, TRAF/혈소판수용체 복합체 구조를 밝혔습니다. 이들 구조를 바탕으로 실제 혈관 염증 반응을 저해하여 혈관노화및 혈전증 방지를 위한 선도물질 발굴을 위한 연구를 진행하고 있습니다.

 

 

그림 1. TRAF, Inflammasome 구조기반 혈전증예방/치료제 선도물질 발굴을 위한 연구

 

2. 세포죽음관련 단백질 결합도메인의 나선응집 기전과 기능 연구

 Death domain superfamily와 CIDE 도메인 같은 죽음관련도메인은 homo 또는 hetero oligomerization 일어나며 다른 단백질과 결합하고 또는 그 단백질이 자체적 기능을 수행하게 되는데 죽음도메인 중에는 죽음도메인들의 나선형 복합체의 형성이 PIDDosome, MyDosome, DISC core 구조의 3차구조 연구로 잘 알려져 있습니다. 죽음도메인사이의 나선형구조 형성으로 중요한 caspase 활성을 가지게 하는 activating 복합체가 형성이 되는데 죽음도메인 메게로 나선형 복합체의 형성이 caspase활성에 어떤 의미를 지니는지에 대한 설명이 부족한 상황으로 더욱 많은 연구가 필요하고 이것에 대한 연구는 연구실이 만들어진 2008년부터 계속 진행하고 있는 주 연구 분야 중에 하나입니다.

 

 죽음도메인 수퍼페밀리중 PYD도메인의 나선형 복합체 형성에 대한 연구는 염증반응에 중요한 caspase-1의 활성복합체로 알려진 Inflammsome의 구조연구로 밝혀졌으며 이 연구에서 ASC PYD와 NALP3 PYD가 모두 나선형 필라멘트 구조형성으로 inflammasome이 형성된 사실이 보고가 되는 등 최근에 이들의 나선형 필라멘트 형성 및 그 메커니즘의 기능과의 관계 등이 많이 보고 되고 있습니다.

 

 CARD 도메인의 나선형 복합체 형성에 대한 연구도 다양한 CARD-signalosome 연구결과로 보고되고 있으며 이들 죽음도메인의 나선형 복합체 형성을 이해하고 이들이 왜 나선형 복합체가 형성이 되고 이 복합체의 형성이 단백질 기능에 어떤 영향을 주는지에 대한 연구가 이루어 지고 있으며 더욱 자세히 밝혀져야 합니다.

 

 CIDE 도메인 역시 필라멘트형 나선결합이 일어나고 이런 나선복합체 형성이 CIDE도메인 포함단백질의 기능에 중요한 역할을 한다는 사실을 본 연구실에서 발표하였으며 다른 많은 세포죽음 관련 단백질들의 나선형 필라멘트구조형성과 그 기능에 대한 연구를 실시하고 있습니다.

그림 2. CIDE 도메인의 나선응집 메커니즘규명과 이것의 apoptotic DNA 절단에서의 역할

 

 연구책임자

  

박현호 교수

 

주소: 서울시 동작구 흑석로 84, 중앙대학교 약학대학 102관 418호

전화: +82-2-820-5930

Email: xrayleox@gmail.com

Homepage: http://pharm.cau.ac.kr/151127/professor/?pfNo=108

 

연구진 구성



교수: 박현호

박사과정: 김창민, 하현지, 정경호, 장현석

석박사통합과정: 김기업, 이소연

석사과정: 천혜린, 장예지, 성지혜, 강용준

 

대표논문

1. Hyun Ji Ha, Hye Lin Chun, So Yeon Lee, Yeun Gil Kim, and Hyun Ho Park (2021 01). Molecular basis of oligomerization and membrane association of IRGB10 during pathogen membrane disruption Communications biology 4: 92

2. Hyun Ho Park (2019 07). Molecular basis of dimerization of initiator caspase was revealed by crystal structure of caspase-8 pro-domain Cell Death and Differentiation 26: 1213-1220 

3. Sunghwan Kim, Chang Min Kim, Young-Jin Son, Jae Young Choi, Rahel K. Siegenthaler, Younho Lee, Tae-Ho Jang, Jaeyoung Song, Hara Kang, Chris A. Kaiser, and Hyun Ho Park (2018 11). Molecular basis of maintaining an oxidizing environment under anaerobiosis by soluble fumarate reductase. Nature Communications 9:4867

4. Chang Min Kim, Young-Jin Son, Sunghwan Kim, Seo Yun Kim, and Hyun Ho Park (2017 11). Molecular basis for unique specificity of human TRAF4 for platelet GPIbβ and GPVI. PNAS 114 (43): 11422-11427

5. Jae Young Choi, Qi Qiao, Se-Hoon Hong, Chang Min Kim, Jae-Hee Jeong, Yeon-Gil Kim, Yong-Keun Jung, Hao Wu, and Hyun Ho Park (2017 07). CIDE domains form functionally important higher-order assemblies for DNA fragmentation. PNAS 114 (28): 7361-7366  

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