생화학분자생물학회

엑소좀융합공학 실험실

백문창

경북대학교 의과대학

[연구실 소개]

 본 연구실은 경북대학교 의학전문대학원 의과학과 분자의학교실과 엑소좀 융합 사업단 (ECRC), 경북대학교 세포기질연구소에 소속되어 있는 실험실입니다. 백문창 교수님 지도 아래 1명의 연구교수, 2명의 연구원, 8명의 대학원생으로 이루어져 있습니다. 최근 여러 논문을 통해 엑소좀의 중요한 기능들이 밝혀지고 있습니다. 과거에 엑소좀은 단지 세포 외 배출작용으로 세포 내의 불소화물 제거 기능만 있다고 알려졌으나, 엑소좀 표면에 신호전달을 하는 단백질이 발견되고 그 역할이 밝혀지면서 최근 액상 생체검사용 암 조기 진단과 치료기술 개발에 응용될 것으로 크게 주목받고 있습니다. 따라서 본 연구팀은 현재 진단과 치료를 위한 바이오마커 발굴과 기술개발, 기전 규명을 위해 연구를 진행하고 있습니다. 엑소좀의 기초 연구뿐만 아니라 이를 직접 임상에 적용하고 실용화를 위한 응용연구까지 넓은 연구적 스펙트럼을 가지고 있으며, 최근 BT의 지식과 IT의 기술개발을 접목한 융합적 접근을 통해 엑소좀 기반 신개념 질병 진단법을 개발하기 위하여 많은 노력을 기울이고 있습니다. 

[연구 내용] 

그림 1. 엑소좀을 이용한 진단 및 치료 전략

1. Liquid biopsy용 암 조기 진단과 치료기술 개발

 세포에서 분비되는 엑소좀은 50-150nm의 작은 소포체로 세포가 가지고 있는 성분을 잘 보존한 채로 운반하고 있어 세포의 성질과 상태를 대변해주는 아바타 역할을 합니다. 그중 암세포로부터 분비된 엑소좀은 암과 관련된 많은 인자를 포함하고 있으므로, 암 환자의 혈액으로부터 나온 엑소좀을 분석하면 암을 조기 진단할 수 있기에 많은 연구자가 엑소좀을 이용한 암 조기 진단 바이오마커를 발굴하는 연구를 진행하는 추세입니다. 또한, 암세포로부터 분비되어 암의 증식과 전이에 중요한 역할을 하는 엑소좀의 분비를 조절함으로써 암의 증식과 전이를 지연시키거나, 반대로 면역세포나 줄기세포 등으로부터 분비된 엑소좀을 이용한 치료 연구 또한 활발히 진행되고 있습니다.

2. Exosome 분비 조절을 통한 항암제 개발 

 세포에서 분비되는 엑소좀은 50-150nm의 작은 소포체로 암 유래 엑소좀은 암세포의 성분들을 다른 세포로 전달하여 암의 증식 및 전이에 크게 기여를 하는 것으로 알려져 있습니다. 이 연구는 암세포 유래의 엑소좀을 조절하면 암의 증식, 전이를 감소시킬 수 있지 않을까 하는 가설에서 시작하였습니다. 우선 FDA 승인된 약물 라이브러리를 이용하여 암세포 유래 엑소좀을 감소시키는 약물을 스크리닝하여 Sulfisoxazole을 발굴하였습니다. 본 연구실은 Sulfisoxazole이 엑소좀 분비 조절을 통해 암의 증식과 전이를 감소시킨다는 것을 증명하였고 약물의 target인 endothelin receptor A가 암세포에서 엑소좀 분비를 조절하는 receptor임을 새롭게 제시하였습니다. 

그림 2. 엑소좀 분비 억제에 의한 antitumor effect와 cancer therapy 전략

그림 3. Endothelin receptor A를 target으로 하는 엑소좀 분비 억제 매커니즘

3. 엑소좀 분리·정제 및 다중 바이오마커 검출을 통한 암 조기 진단

 엑소좀 분야에서 진단 및 치료 연구만큼 중요한 분야가 바로 엑소좀의 분리와 정제입니다. 엑소좀을 이용한 진단·치료뿐만 아니라 다양한 기전 연구를 하는 그룹에서도 가장 먼저 수행해야 하는 것이 바로 엑소좀의 분리입니다. 그럼에도 불구하고 현재 완벽하게 엑소좀만을 분리해 낼 수 있는 방법이 존재하지 않으며, 그에 따라 엑소좀 분리와 관련된 연구 또한 활발히 진행되고 있습니다. 기존의 가장 잘 알려진 방법인 초원심분리법에 의한 엑소좀 분리는 강한 회전력을 이용하여 엑소좀을 침전시킨 후, 적절한 용액에 부유시켜 사용하는 방법입니다. 이 방법은 엑소좀 침전 시 생긴 엑소좀 간의 응집이 해소되지 않는 점과 강한 힘에 의한 엑소좀의 손상, 뭉쳐진 단백질들이 엑소좀과 함께 침전물의 형태로 얻어지는 현상 등의 문제점이 있습니다. 따라서 본 연구실에서는 엑소좀을 침전물의 형태로 얻지 않고, 용액에 떠 있는 상태로 엑소좀을 농축하여 얻기 위한 연구를 진행 중입니다. 뿐만 아니라 엑소좀을 사이즈 별로 분획하여 얻음으로써, 엑소좀 크기에 따른 기능과 역할의 차이를 분석하기 위한 연구 또한 진행 중입니다.

 현재까지 엑소좀을 이용한 바이오마커 발굴에 관한 많은 보고가 있지만, 실제 임상에서 진단에 사용하는 바이오마커는 극히 소수이며, 암 환자와 정상인을 명확히 구분할 수 있거나, 암 종을 구별해 낼 수 있는 특이 바이오마커는 존재하지 않는 것이 현 실정입니다. 따라서 최근에는 한 가지 바이오마커를 이용하는 것이 아닌, 암과 관련된 여러 개의 바이오마커를 동시에 확인하여 그 패턴을 분석하는 방향으로 연구가 진행되고 있습니다. 이에 따라 여러 개의 바이오마커에 대한 정량 분석을 동시에 할 수 있는 플랫폼 개발, 데이터베이스 구축 및 이를 분석하기 위한 알고리즘 개발 등에 관한 연구 등이 활발히 진행되는 추세입니다. 이에 본 연구실도 IT 대학, 인공지능, 수학, 통계학 등 다양한 분야의 전문가들과의 공동 연구를 통하여 암 조기 진단을 위한 다중 바이오마커 검출 플랫폼을 개발하고 있습니다.

그림 4. 엑소좀의 분리 및 정제

그림 5. 엑소좀을 이용한 암 조기 진단

[대표논문]

Im EJ, Lee CH, Moon PG, Rangaswamy GG, Lee B, Lee JM, Lee JC, Jee JG, Bae JS, Kwon TK, Kang KW, Jeong MS, Lee JE, Jung HS, Ro HJ, Jun S, Kang W, Seo SY, Cho YE, Song BJ, Baek MC. (2019) Sulfisoxazole inhibits the secretion of small extracellular vesicles by targeting the endothelin receptor A. Nat Commun. 10, 1387. 

[연구 책임자]

[연구진 구성]

교수 : 백문창

연구교수 : 강성민

연구원 : 임기조 류수연

대학원생 : 이찬형 배주현 정도경 김종인 이상아 박주미 박수빈 최은지