AST암전이연구단
(AST Metastasis Research Center)
○ 단장 : 박현우
○ 소속 : 연세대학교 생명시스템대학 생화학과
○ E-Mail : hwp003@yonsei.ac.kr
○ Webpage: http://www.astmc.net
1. 새로운 암전이 패러다임의 필요성
□ [글로벌 암전이 기초연구 및 임상 치료의 한계점] 전세계 선진국 인구의 약36%가 암환자이며, 이들 사망원인의 >90%가 암전이(Metastasis)에 의한 것임에도 불구하고1) [기초 분야 미충족 수요] 2000년 이후 EMT (상피-중간엽 전이, Epithelial-to-Mesenchymal Transition) 이론에 국한된 일련의 암 발생, 악성화, 전이, 약물저항성, 암줄기세포(Cancer Stem Cell, CSC) 관련 분자기전 및 항암약물 개발의 한계, 2) [의료 분야 미충족 수요] EMT 마커 기반 암환자의 분자 아형(mesenchymal subtype)에 따른 암분류체계 한계에 직면한 환자 예후, 항암제 치료반응, 치료 후 재발율의 예측 정확도 및 평가시스템의 문제점, 3) [진단 분야 미충족 수요] 암유발인자(Oncogene) 관련 돌연변이, 진단용 바이오마커, 암전이 조기 예측인자 개발의 한계, 4) [제약 분야 미충족 수요] 기존 항암 약물 타겟의 고갈 및 암전이 제어인자 발굴/치료제 개발의 한계 등EMT 이론에 의존한 암생물학 패러다임의 한계가 세계적으로 대두되고 있다.
□ [암 사망률 및 암 정복의 한계] 지난 20년 동안 암 관련 전분야에서 진행된 암 치료기술 개발의 한계는, 오직 EMT 패러다임에 국한되어 전분야의 기초지식 및 치료기술이 축적되어 온 것이다. 그 이유는 EMT가 암생물학에 현존하는 유일한 이론이기 때문이다.
□ [최초 AST 패러다임 개척의 필요성] AST 암전이연구단은 AST (부착-부유 전이, Adherent-to-Suspension Transition) 패러다임 세계적으로 선도하기 위해 AST factor들을 최초로 발굴하고, AST패러다임과 관련된 분자기전, 물질대사, 신호전달체계 등을 규명하고자 한다. 더 나아가, 독창적인 연구를 선도하기 위한 플랫폼, 실험 기법, 장비, 동물 모델을 개발하고, AST factor를 활성화 또는 제어할 수 있는 기술 및 차차세대 항전이요법을 선도하기 위한 신약개발을 선도하고자 한다. AST 이론 정립을 통해 아직 연구가 전무한 세포의 모양 재프로그래밍에 따른 생명현상의 신비를 이해하고 난치성 질환의 치료를 위한 새로운 해법을 제시할 수 있을 것이다.
2. AST패러다임의 등장 배경
□ [기존 세포 계통 재프로그래밍 연구] 2006년 야마나카 교수는 역분화 인자(Yamanaka factor)를 발견하고 이를 통해 체세포의 줄기능(pluripotency)을 재프로그래밍한 iPSC (induced-Pluripotent Stem Cell, 유도만능 줄기세포)를 제작하여 세상에 발표하였다. 그 후 2012년 노벨생리의학상을 수상하고 오늘날 iPSC를 활용한 재생의학을 세계적으로 선도하고 있다. 이렇듯, 우리 몸을 구성하는 200 종류의 서로 다른 기능을 가진 세포들의 ‘계통’ 간 형질전환 기술은 난치성 질환 치료를 위한 재생의학의 눈부신 발전을 가져왔다.
□ [최초 세포 부착성 재프로그래밍 연구] 세포 계통에 따라 다양한 기능을 부여하는 근원이 되는 세포 ‘모양’(cell morphology)에 관한 재프로그래밍 연구는 매우 제한적으로 이뤄져 왔다. 인간 몸을 구성하는 세포들은 모양에 따라 3종류로 나눌 수 있다. 별 모양의 부착세포(A)는 1) 세포 간 결합을 유지하는 상피세포(E)와 2) 세포 간 결합이 결손 된 중배엽세포(M)로 나뉜다. 반면, 3) 부유세포(S)는 세포-기질 간 결합이 결손 된 둥근 모양을 지닌다. 40여년전 발견된 상피세포와 중배엽세포 모양 간의 재프로그래밍 현상을 설명하는 EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition, 상피-중배엽 전이) 이론은 오늘날까지 배아의 발생 및 질병의 병인 기전을 이해하는데 유일한 축을 담당해 왔다. 하지만, EMT factor를 통한 세포 모양의 재프로그래밍은 단순히 부착세포 간의 모양 변화만 설명하기 때문에 복잡하고 정교한 생명현상을 이해하는데 큰 한계가 부각되고 있다. 따라서, 본 연구단은 ‘AST’(Adherent-Suspension Transition, 부착-부유 전이)로 명명한 세포부착성 재프로그래밍 패러다임의 선구자를 목표로 세계 최초의 AST 이론 정립에 도전한다.
□ [암전이 AST 패러다임 개척] 본 연구단은 세포의 부착-부유 전이 기반 세포부착성 형질전환 현상을 체계화하고, 이를 통해 세계 최초로 ‘AST’ (Adherent-to-Suspension Transition) 패러다임 정립 및 원천기술 확보를 목표한다. 인간 몸은 ‘200’ 종류 이상의 cell type로 구성되어 있다. 하지만, 본 연구는 이들을 임의로 ‘2’ 종류의 세포, 즉 부착세포(Adherent) vs. 부유세포(Suspension)로 분류한 후 다음의 목표를 설정하였다.
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[Q1] AST 패러다임 개척을 통해 세포부착성 형질전환의 과학적 체계화
[Q2] AST 패러다임 연구를 통한 암전이 제어/진단의 원천기술 개발
[Q3] AST 기반 항전이요법·세포치료제 기술 개발을 통해 글로벌 암 정복 선도
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3. AST 연구 내용
4. AST 암전이연구단 목표
■ 세포부착성 형질전환 AST 패러다임 개척
□ [AST factor 발굴을 통한 세포부착성 재프로그래밍 생명현상 규명] 본 연구단은 세포부착성 형질전환을 통한 세포의 부착-부유 전이(AST)를 유발하는 ‘AST factor’를 발굴하고자 한다. 혈액세포를 제외한 모든 부착세포에서 전혀 발현하지 않는 ‘보이지 않는 약물타겟’으로써 AST factor 활성 조절을 통해 여러 세포의 부착-부유 전이가 유발된다. AST factor 활성화에 의해 부유세포로 형질전환 되는 세포부착성 재프로그래밍 현상을 분자세포생물학적으로 규명하고자 한다. AST 패러다임 기반 부착-부유 전이 과정에서 유전체, 단백체, 대사체의 변화 및 상/하위 신호전달체계 연구를 계획한다.
□ [AST 패러다임 기반 난치성 질환 연관성 연구] AST 패러다임의 기초연구를 토대로 부착-부유 전이 이상으로 인한 질환 및 생명현상에 대한 이해를 증대시키고자 한다. 예를 들어, 신장질환: podocyte(부착세포) 소변으로 배출(부유세포), 고형암 전이: 암세포(부착세포) 순환암세포로 전환(부유세포), 혈액암 약물내성: 혈액암세포(부유세포) 골수에 흡착(부착세포), 감염/염증: monocyte(부유세포) macrophage(부착세포)로 분화된다. 따라서, AST 재프로그래밍을 통해 다양한 질환의 병인기전 및 발생과정을 새롭게 이해하고 관련 분자기전 연구를 목표한다.
■ AST 패러다임 연구기반 구축
□ [AST 패러다임 연구를 위한 독창적 연구기법 구축] 본 연구단은 현존하는 CTC 연구기법의 한계를 극복한 in vitro AST assay 연구개발을 통해 부착-부유 전이를 통한 CTC 연구 플랫폼 개발, 다양한 분자세포생물학적 마커 및 readout 규명, AST factor 유전자변형 마우스 모델 제작 및 암전이 모델과 교배, 조직 특이적 전이능(Organ tropism) 연구, in vivo AST 모니터링을 위한 다양한 AST reporter system 개발, AST factor 활성조절 저분자 화합물 효능 검증, 전이암환자 코호트 기반 ‘원발암-CTC-전이암’로 구성된 짝 검체 바이오뱅크 구축 및 다중오믹스를 통한 암환자 검체 빅데이타 확보 및 병리학적 분석을 계획한다. 이를 통해 각 구성원은 AST 패러다임 기반 기초, 임상, 진단, 제약 분야의 글로벌 리더를 목표한다.
□ [핵심 AST factor 조합 규명] 다양한 세포 종류의 AST를 유발하는 핵심 AST factor 조합들을 발굴하여 다중오믹스 기반 통합분자네트워크 연구를 통해 세계 최초로 세포부착성 형질전환 원천기술 개발, 임상/병리 환자 코호트 및 바이오뱅크 구축을 통한 질환 관련성 규명, 바이오마커/신약개발을 목표한다. 놀랍게도 암종 별, 질환 별AST factor 내 다양한 핵심인자 조합이 존재함으로 AST 연구의 큰 파급력이 기대된다.
■ AST 패러다임 기반 혁신 암전이 제어기술 개발
□ [AST패러다임의 혁신성 & 창의성 연구] 최근EMT 이론에 대한 반박 논문이 Nature, Cell 등에 잇따라 보고 되면서 현재 암생물학을 지배하는 EMT이론의 심각한 한계가 대두된다. 즉, 암 악성화 및 전이 과정이 EMT와 무관함이 다수 보고되고 있다. 또한, EMT 기반 분자 아형(mesenchymal type)에 따른 분류체계는 임상적 효용성이 적다. AST 패러다임은 EMT와 무관하며, 암환자의 원발암-CTC 분석 결과, EMT 대비 AST 패러다임 기반 gene signature및 AST factor 활성이 실제 전이 과정과 정합성이 우월하다. 따라서, 다중오믹스 기반AST 통합분자네트워크 연구를 통한 기초, 임상, 제약 전분야에서 EMT/MET를 대체/보완 할 혁신 AST 패러다임 정립 및 선도를 목표한다.
□ [AST 기반 순환암세포의 생성 원리 규명] 본 연구단은 암전이 제어의 최대 난제인 고형암의 악성화에 따른 ‘순환암세포’(Circulating Tumor Cell; CTC) 생성 과정에 AST factor의 핵심 역할을 규명하고자 한다. 환자 유래 CTC mRNA 및 조직 염색 분석 결과 AST factor가 암전이 과정에서 발현이 급증하며, 고형암세포의 부착-부유 전이 기전을 통한 CTC 생성이 AST factor 활성 억제를 통해 현저히 감소함을 확인하고자 한다. 이를 통해 AST 패러다임 구축 및 최초의 암전이 제어 원천기술 확보를 목표한다.
□ [AST 패러다임 기반 ‘조기 암전이 예측인자’ 발굴] 암환자의 ‘조기 암전이 예측’은 현재 미충족 의료수요로써 AST 패러다임 기반 1) 혁신 바이오마커 발굴을 통한 암전이 예측인자 개발 및 2) AST 암 유발 돌연변이 규명하여 차세대 정밀의료 실현을 통한 조기 항전이치료는 재발성/전이성 암환자 생존율 향상에 크게 기여할 것으로 기대된다.
