생화학분자생물학회

Laboratory of Genome Technology

(유전체 기술 연구실)​

김헌석

한양대학교 생명과학과

[연구실 소개]

본 연구실은 2023년 3월부터 한양대학교 생명과학과에서 시작하여, 기존에는 확보하기 어려웠던 바이오 빅데이터를 생성하고 분석하는 기술을 개발하고 있습니다. 다양한 첨단 바이오테크놀로지를 융합하여, 생물학의 미지 영역을 탐구하고 새로운 원리를 발견하는 것을 목표로 합니다. 특히, 세포의 DNA에 원하는 유전변이를 “쓰고”, 그 결과를 단일세포 수준에서 정밀하게 “읽는” 유전체 읽고 쓰기(read/write) 기반 연구에 중점을 두고 있으며, 이를 위해 CRISPR genome engineering, Single-cell sequencing, Long-read sequencing 등의 최신 기술을 활용하고 있습니다. 우리는 CRISPR 기술로 다양한 유전변이를 세포에 도입한 뒤, 이를 단일세포 및 long-read 시퀀싱으로 정밀 분석하여 유전자 및 유전변이의 기능을 빠르고 정확하게 규명합니다. 나아가, 차세대 유전체 편집 도구 개발, 고성능 시퀀싱 기술 적용, 그리고 실험 데이터를 기반으로 한 AI 모델 개발 등 기술 간 융합을 통해 유전체 생물학의 한계를 지속적으로 확장하고 있습니다.

[연구내용] 

1. 유전체 편집 기술 개발

본 연구실은 ‘유전체를 어떻게 쓸 것인가(How to write genome)’라는 질문에 답하고자, CRISPR를 비롯한 다양한 유전체 편집 기술을 개발하고 있습니다. 연구의 핵심은 유전체 편집 도구의 범용성, 정밀도, 효율성, 확장성을 향상시키는 데 있으며, 이를 통해 원하는 세포를 정밀하고 효율적으로 제작할 수 있는 통합적인 유전체 편집 도구 세트를 구축하는 것을 목표로 합니다. 우리는 단일 유전자나 돌연변이 수준을 넘어서, 수천 가지 이상의 유전변이를 동시에 도입하고 분석할 수 있는 대규모 유전체 편집 기술에 특화되어 있습니다. 또한, 우리의 기술은 단순한 gene knockout을 넘어, 단일 염기 변이(SNP), 후성유전학적 변형(epigenetic modification), 구조적 변이(structural variation) 등 다양한 유형의 유전변이에 적용 가능하며, 다수의 세포에 복합적인 변이를 도입하고 이를 분석함으로써, 복수의 유전적 변화가 세포에 미치는 영향을 동시에 정량적으로 파악할 수 있습니다.

그림 1. 유전체 편집 기술 개발

2. 단일세포 시퀀싱 기술 개발

우리 연구실은 다양한 차세대 염기서열 분석(NGS) 기반의 첨단 시퀀싱 기술을 개발하고 활용합니다. Illumina의 short-read, Oxford Nanopore 및 PacBio의 long-read, 10x Genomics 기반의 단일세포 시퀀싱 등 폭넓은 기술을 통해 유전체를 보다 깊이 있고 정확하게 분석하는 것을 목표로 합니다. 특히 단일세포 시퀀싱과 CRISPR 스크리닝을 결합한 ‘Single-cell CRISPR screen’을 통해, 서로 다른 유전자가 편집된 세포들 간의 기능적 이질성을 정밀하게 규명합니다. 또한 long-read 기술을 통해 단일세포 수준에서의 돌연변이와 전사체 이소폼을 직접 측정함으로써, 기존 시퀀싱 기술의 한계를 극복하고 있습니다. 이러한 기술들을 유전체 편집과 융합하여, 세포 상태 변화의 원리를 이해하고, 생물학의 복잡한 질문들에 대한 해답을 찾아가고 있습니다.

그림 2. 단일세포 시퀀싱 기술 개발

3. 유전체 기술의 융합을 통한 대규모 유전자/돌연변이 기능 이해

우리는 자체 개발한 다양한 유전체 기술을 바탕으로, 기존에는 얻을 수 없었던 방대한 바이오 빅데이터를 생산하고 분석합니다. 이를 통해 모든 인간 유전변이의 기능, 동일한 유전질환에서도 개인마다 증상이 다른 이유 등 유전체의 다양한 미스터리를 밝히는 것을 목표로 합니다. 특히 유전체 편집과 첨단 시퀀싱 기술을 결합해 다양한 형태의 genetic perturbation을 세포에 도입하고, 그 결과를 정밀하게 분석함으로써, 고품질 데이터를 생성합니다. 이렇게 구축된 데이터는 정밀한 유전자 기능 해석과 개인 맞춤형 치료 전략 개발에 기반이 됩니다. 우리는 이러한 노력을 통해 유전체에 숨겨진 원리를 해독하고, 더 나아가 효율적인 맞춤의학의 실현을 선도하고자 합니다.

그림 3. 융합 유전체 기술을 통한 대규모 유전변이의 이해

4. 유전체 AI 모델 개발

전통적인 생물학은 자연에 존재하는 생명체와 그 시스템을 이해하는 데 주력해 왔습니다. 그러나 최근 생명공학 기술의 급격한 발전은 생명체를 단순한 이해의 대상을 넘어, 설계하고 제작할 수 있는 존재로 인식하게 만들고 있습니다. 특히 AlphaFold를 통한 단백질 구조 예측의 혁신은 생명현상의 이해를 넘어 설계 기반 생물학(design-based biology) 시대의 가능성을 열었으며, 더 나아가 9조 개 이상의 뉴클레오타이드를 학습한 Evo2 모델의 등장으로, 특정 유전변이의 기능을 예측하거나, 원하는 특성을 갖는 생명체를 생성하는 기술까지 현실화되고 있습니다.

하지만 단백질처럼 개별 분자의 구조를 예측하는 것과 달리, 30억 개의 뉴클레오타이드 상의 변이가 생명현상에 미치는 영향을 정확히 예측하는 것은 훨씬 더 복잡한 문제입니다. 대부분의 인간 질병은 단일 변이에 의해 발생하며, 변이의 기능을 정밀하게 해석하는 일은 맞춤형 치료 개발의 핵심이 됩니다. 이에 본 연구실은 자연계나 환자 유래 데이터 학습에 의존하는 기존 방식에서 나아가, 특정 유전변이를 포함한 인공 세포 모델을 직접 제작하고 분석하는 새로운 접근을 시도하고 있습니다. 이 방식은 관심 있는 변이를 제외한 모든 조건을 통제할 수 있으며, 자연에 존재하지 않는 변이까지도 자유롭게 탐색할 수 있다는 점에서 기존 분석법과는 차별화됩니다. 이러한 기술을 통해 생성된 고정밀 바이오 빅데이터는, 생성형 바이올로지의 실현뿐만 아니라 실제 환자 맞춤형 정밀의학의 구현에 중요한 기반이 될 것으로 기대하고 있습니다.

[연구책임자]

김헌석 교수

주소: 서울시 성동구 왕십리로 222 한양대학교 자연과학관

전화: 02-2220-0955

Email: heonseokkim@hanyang.ac.kr

Homepage: crispr.hanyang.ac.kr

[연구진구성]

교수 : 김헌석

박사후연구원 : 박성호

대학원생 : 노승재, 강수진, 김태환, 지원구

[대표논문]

1. Kim H. S., Kweon J., Kim Y. (2024). Recent advances in CRISPR-based functional genomics for the study of disease-associated genetic variants. Experimental & Molecular Medicine.

2. Kim, H. S., Grimes, S. M., Chen, T., Sathe, A., Lau, B., Hwang, G.-H., Bae, S., Ji, H. P. (2024). Direct measurement of engineered cancer mutations and their transcriptional phenotypes in single cells. Nature Biotechnology.

3. Kim, H. S., Grimes, S. M., Hooker, A. C., Lau, B., Ji, H. P. (2021). Single cell characterization of CRISPR-modified transcript isoforms with nanopore sequencing. Genome Biology.

4. Kim, H. S., Hwang, G.-H., Lee, H. K., Bae, T., Park, S.-H., Kim, Y. J., Lee, S., Park, J.-H., Bae, S., and Hur, J. K. (2021). CReVIS-Seq: A highly accurate and multiplexable method for genome-wide mapping of lentiviral integration sites. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development.

5. Kim, H. S., Jeong, Y. K., Hur, J. K., Kim, J.-S., and Bae, S. (2019). Adenine base editors catalyze cytosine conversions in human cells. Nature Biotechnology.

6. Kim, H. S., Lee, K., Kim, S. J., Cho, S., Shin, H. J., Kim, C., Kim, J.-S. (2018) Arrayed CRISPR screen with image-based assay reliably uncovers host genes required for coxsackievirus infection. Genome Research.