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Ligand efficacy modulates conformational dynamics of the μ-opioid

  • 작성자

    정종진 (한남대학교 화학과)
  • 작성일자

    2024-12-18
  • 조회수

    368

Ligand efficacy modulates conformational dynamics of the μ-opioid 

 

정종진

한남대학교 화학과

 

GPCR 계열의 μ-오피오이드 (opioid) 수용체 (μOR)는 통증 조절에 매우 중요한 수용체이고, 몰핀과 펜타닐 등 오피오이드 계열 약물이 G 단백질 신호전달을 활성화시키면 진통 효과를 가져오지만, β-arrestin 신호를 매개하면 호흡부전, 약물내성, 변비 등 부작용을 일으킨다고 알려져 왔다. 최근 강력한 G 단백질 신호 활성화도 부작용을 유발한다는 연구결과가 보고됨에 따라 부작용이 없는 정교한 G 단백질 신호전달을 매개할 수 있는 약물 설계가 요구되고 있다. 하지만, 정밀 신약 설계에 필수적인 ‘활성화된 신호전달 상태에 있는 μOR-G 단백질 복합체’의 구조가 결정되지 않고 있다. 따라서, 본 논문에서는 μOR 특정 도메인 간 거리분포를 분석할 수 있는 DEER (double electron-electron resonance)와 μOR 특정 도메인의 시간에 따른 거리변화까지 분석할 수 있는 smFRET (single molecule fluorescence resonance energy transfer) 기법을 사용하여, μOR-G 단백질 복합체 상태에 따른 μOR 특정 도메인 간 거리변화를 오피오이드 리간드 효능분석에 적용하였다. 첫 번째 DEER 실험에서는 μOR TM6 도메인의 거리분포 (활성화 상태)에 따른 다양한 오피오이드의 효능 (efficacy)의 상관성을 보여주었지만, DAMGO 등 일부 리간드에서는 TM6 거리변화가 반드시 μOR의 활성화 상태로 이어지지는 않는다는 결과도 드러났다. 이에 대한 보완으로 진행한 두 번째 smFRET 실험에서, μOR와 G 단백질이 복합체를 형성한 후 (비활성 결합상태) GDP를 방출하는 (활성화 상태) 단계에서 추가적인 TM6 거리변화가 빠른 시간영역 (fast timescales)에 감춰져 있었음이 확인되었다. 그리고 이에 따른 정교한 μOR TM6 도메인 동역학 모델을 제시할 수 있었다. 본 논문에서 제시한 실험기법과 μOR의 동역학적 모델을 다양한 opioid 수용체와 리간드에 적용하면 부작용이 적고 효능은 뛰어난 오피오이드 신약을 정교하게 설계하고 검증할 수 있는 일반화된 모델로 확립할 수 있을 것이라 기대할 수 있다. 

 

논문출처: Nature. 629, 474-480 (2024) https://doi.org/10.1038/s41586-024-07295-2

저자: Zhao, J., Elgeti, M., O’Brien, E.S., Sar, C.P., Daibani, A.E., Heng, J., Sun, X., White, E., Che, T., Hubbell, W.L., Kobilka, B.K. and Chen, C.

 


 

그림. DEER와 smFRET을 통한 Opioid 수용체 미세분석 예시 (출처: 위 논문 내용 변형 요약)​