생화학분자생물학회

DGAT-driven futile lipid cycling has a pronounced, yet concealed, thermogenic function

정수명

성균관대학교 생명과학과

체온 조절(thermoregulation)은 포유류에서 필수적이지만 아직 완전히 이해되지 않은 항상성 과정이다.  갈색지방조직(brown adipose tissue; BAT)에서 UCP1을 매개로 하는 비떨림성 열발생(non-shivering thermogenesis)은 효율적인 기전이지만, UCP1을 결손시킨 동물도 생존이 가능하다는 사실은 UCP1과 무관한 대체 열발생 기전(UCP1-independent thermogenesis; UIT)이 존재함을 시사한다.  본 논문의 연구자들은 약리학적 방법과 유전학적 방법을 함께 이용하는 pharmacogenetic 접근법을 이용하여, 지방조직에서 일어나는 futile lipid cycling(FLC, 중성지방과 지방산 사이의 분해와 재합성이 반복되는 순환 과정)이 UIT에 기여한다는 사실을 새롭게 규명하였다.  FLC 과정 중 지방산을 다시 중성지방으로 재합성(re-esterification)하는 단계는 DGAT1과 DGAT2 효소에 의해 조절되는데, 연구자들은 이 두 효소를 모두 결손시킨 Dgat1/2-dKO (이하 D1D2-dKO) 생쥐 모델을 이용하여 DGAT-매개 FLC가 열발생에 실제로 기여하는지를 확인하였다.  흥미롭게도, DGAT-매개 FLC를 통한 열발생 기능이 사라지더라도 생쥐는 다른 보상 기전을 계층적으로 동원하여 체온을 유지하였는데, 대표적인 예가 근육 떨림과 AMPK 활성화를 통한 지방 분해 증가였다.  실제로 D1D2-dKO 생쥐는 UCP1 발현이 증가하고 지방 분해 대사가 활발해지면서, 오히려 에너지 소비량과 열발생 능력이 높아지는 보상적 양상을 나타내었다.  이러한 보상 기전이 열 항상성 유지에 실제로 필요한지를 확인하기 위하여, 연구자들은 FLC가 결손된 생쥐에서 떨림 또는 AMPK 활성을 약리학적으로 억제하는 추가 실험을 수행하였다.  그 결과, 떨림이나 AMPK를 억제하였을 때 에너지 소비량이 급격히 감소하고 저체온증이 발생하였으며, 이는 FLC가 소실된 상태에서 떨림과 AMPK-매개 지방 분해가 체온 유지에 실질적으로 필요하다는 것을 보여준다.  즉, FLC는 평상시에는 다른 기전에 가려져 잘 드러나지 않지만, 필요한 상황에서는 상당한 열발생 능력을 발휘할 수 있는 중요한 기전이며, 이러한 특성 때문에 저자들은 이를 "숨겨진(concealed)" 열발생 기능이라 표현하였다 [그림 1].  결론적으로, 본 연구는 지방세포 대사의 적응적 변화를 통해 체온을 조절하는 데 있어 이전에는 알려지지 않았던 유연성과 적응력이 존재함을 제시하였으며, FLC, 떨림, AMPK-매개 지방 분해라는 세 가지 열발생 기전이 서로 계층적으로 보완하며 작동한다는 새로운 개념적 틀을 제공하였다.

논문출처: 10.1016/j.cmet.2025.12.009 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41519132/)

저자: Sharma AK, Khandelwal R, Zurkovic J, Long F, Wang T, Dewal RS, Wu C, Ghosh A, Manuel K, Othman A, Chitraju C, Farese RV Jr, Walther TC, Balaz M, Thiele C, Wolfrum C.

[그림 1] Futile Lipid Cycling (FLC)-매개 열발생의 생리학적 의의 및 다른 열발생 기전과의 상호 관계성