생화학분자생물학회

Laboratory of HepToxicity

(이화여자대학교 약학대학 간독성 연구실)

서원효

이화여자대학교 약학대학

[연구실소개]

본 실험실은 다양한 외부 자극으로 유도되는 급성 및 만성 간질환의 발병 기전을 이해하고, 이러한 질환을 극복하기 위한 치료 표적을 연구하고 있습니다. 간질환은 그 원인에 따라 다양한 병변과 병태생리를 가지기 때문에, 다각적인 접근을 통해 질병의 발생 기전을 깊이 이해하는 것이 중요합니다. 특히, 간손상을 유발하는 여러 원인 중 하나인 알코올로 인한 간손상은 개인의 건강 문제를 넘어 사회 경제적으로도 큰 부담을 초래하므로 이를 해결하기 위한 다양한 방면의 연구는 시급하다고 할 수 있습니다. 

우리 몸에서 해독과 대사과정을 담당하는 간은 간세포(70-80%)와 비실질세포(20-30%)로 구성되어 있으며, 이들 세포 간의 상호작용 메커니즘을 통한 간질환의 병태생리를 연구합니다. 특히, 간손상이 진행될 때 발생되는 dynamic한 세포 전달물질의 변화는 간에 존재하는 다수의 세포들과 상호작용을 유발하여 질환을 더욱 촉진시키는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 질병을 극복하기 위해 본 연구실에서는 간질환의 advanced stage로 알려진 간섬유화 진행 과정을 이해하고, 이를 기반으로 효과적인 항섬유화 약물의 개발과 같은 새로운 치료 전략을 제시하고자 노력하고 있습니다.

최근에는 엑소좀(exosome)을 비롯한 세포외 소포체(extracellular vesicle) 및 지질 나노 입자(lipid nanoparticle, LNP)를 활용하여 간섬유화 과정에서의 야기되는 세포간 신호 전달을 연구하여, 이를 통해 간섬유화를 완화할 수 있는 치료적 적용을 모색하고 있습니다. 

[연구내용] 

1. 다양한 형태의 간질환 기전의 이해 및 세포 간 신호전달 체계

본 연구실은 다양한 원인에 의해 야기되는 간질환을 연구하고 있습니다. 간질환은 지방간, 간염, 간경변, 간암으로 진행되며, 원인에 관계없이 오랜 기간 조절되지 않은 염증이 지속되면 간섬유화가 누적되어 결국 간경변증과 간암으로 발전할 위험이 커집니다. 특히, 간에는 약 3천억 개 이상의 세포가 존재하며, 실질 세포(parenchymal cells; 간세포)와 비실질 세포(nonparenchymal cells; Kupffer cells, hepatic stellate cells, liver sinusoidal endothelial cells, lymphocytes 등)로 구분됩니다. 독성물질을 비롯한 외부 자극에 의해 간세포뿐 아니라, 간내 비실질세포들도 상당한 영향을 받게 되며, 이 과정에서 야기되는 실질 세포와 비실질 세포, 혹은 비실질 세포 간의 다양한 세포 간 정보 전달 (intercellular communication)은 간의 항상성을 유지하는 데 매우 중요하다고 알려져 있어, 이러한 intercellular communication을 통한 항상성의 회복을 통해 간질환의 병인 기전을 이해하고자 합니다.

더 나아가, 간 내 실질세포와 비실질세포의 상호작용뿐 아니라, liver-gut axis, liver-adipose tissue axis와 같은 장기 간 신호 교차(interorgan cross-talk)를 통해 간질환의 진행 과정을 다각적이고 종합적인 관점에서 이해하고자 합니다 (그림1).

그림1. Inter-organ corss-talk during the development of alcoholic liver disease (SH Park et al., 2022)

2. 세포외 소포체를 통한 간질환의 pathophysiology 및 기전에 관한 연구

간질환의 진행과정 중 발생하는 세포외 소포체 (extracellular vesicles)라고 알려진 exosome은 세포에서 방출되는 작은 소포체의 일종으로, miRNA, 단백질, 지질 등을 포함하며 세포 간 소통을 매개한다고 알려져 있으며, 아래와 같은 역할을 수행하고 있습니다. (i) 염증 반응 조절: 엑소좀이 염증 매개물질을 전달하여 염증 반응을 유도하거나 억제, (ii) 섬유화 진행 촉진: 간성상세포로 엑소좀의 전달이 섬유화 관련 경로를 활성화하여 간섬유화 진행을 촉진, (iii) 세포 보호 및 재생: 특정 엑소좀은 세포 보호 인자를 전달하여 간세포 손상 후 재생의 촉진, (iv) 바이오마커로의 활용 가능성: 엑소좀의 구성 요소(특히 miRNA)는 간질환의 진행 정도를 평가하는 바이오마커로 활용될 가능성이 있습니다.

현재까지도 세포외 소포체가 가지는 heterogeneity로 인해 exosome의 정확한 생성 mechanism은 정확하게 이해하고 있지 못하고 있지만, 손상 받은 세포들이 항상성 유지를 위해 세포 내부에서 생성된 비정상적인 신호를 제거하는 과정의 하나로 추정하고 있습니다 (그림2). 그 과정에서 세포외로 방출된 exosome은 면역세포를 비롯한 간내 비실질세포 (i.e. 간성상세포)들과 융합되면서 exosome이 가지고 있는 비정상적인 신호가 주변세포들을 더욱 활성화시킴으로써 더욱 더 상황을 악화시키는 것으로 이해되고 있습니다. 따라서, 세포외 소포체에 의해 매개되는 간세포와 면역세포, 그리고 간성상세포 사이의 신호전달의 조절을 이용한다면 간내 염증 반응 및 섬유화를 조절할 수 있을 것으로 예상할 수 있습니다.

그림2. 모세포에서 유리된 exosome이 주변의 세포와 internalization을 하는 과정 모식도 (Roposo and Stahl., 2024)

3. 다양한 공동연구의 수행

저희 연구팀은 새로운 연구 주제를 발굴하고 그 원리를 규명하는 과정에서 다양한 분야와의 협력 연구를 광범위하게 진행하고 있습니다. 이를 위해 의약학 분야의 연구진들과 활발하게 정보 교류를 하고 있으며, 임상의들과 함께 수행하는 중개연구를 통해 인간의 삶의 질 향상을 목표로 하는 학제 간(interdisciplinary) 공동연구를 적극적으로 추진하고 있습니다. 특히, 수집한 환자 샘플(조직 및 혈청)에서 도출된 분석 결과를 바탕으로 동물모델에 적용하여 실험적 중개연구를 수행하고, 단일세포 분석(single cell analysis)과 같은 고도화된 bioinformatics 기법을 활용하여 유전적, 분자적 특성을 정밀하게 파악합니다. 또한, 혈액 내 대사체 분석을 포함한 다각적인 공동연구를 통해 간질환의 다양한 발병 기전을 총체적으로 이해하고자 노력하고 있습니다. 이러한 노력들을 통해 간질환의 병태 생리를 종합적으로 해석하고, 치료 및 예방 전략 수립에 기여할 수 있는 혁신적인 연구 성과를 창출하고자 합니다.

[연구책임자] 

서원효 교수

주소: 서울특별시 서대문구 이화여대길52

약학대학 약학B동 303호 

전화: 02-3277-3366

E-mail: wonhyoseo@ewha.ac.kr

[연구진구성] 

교수: 서원효

석사과정: 강지수, 구민경, 김가영, 봉윤서

[대표논문] 

1. Michaela Jeong, Sumin Shin, Gyeongseok Lee, Yeji Lee, Seo Bhin Park, Jisoo Kang, Young-Sun Lee, Wonhyo Seo, Hyukjin Lee. Therapeutic gene silencing of GTSE1 with engineered lipid nanoparticles enables the treatment of liver fibrosis. Journal of Controlled Release (2024) doi: 10.1016/j.jconrel.2024.08.012.

2. Seojeong Park, Seohui Hwang, Jingyang Sun, Naeun Sheen, Sumin Shin, Tae Hyun Kim, Wonhyo Seo, Jae-Sang Ryu, and Youngjoo Kwon. A novel A2a adenosine receptor inhibitor effectively mitigates hepatic fibrosis in a metabolic dysfunction-associated steatohepatitis mouse model. International Journal of Biological Sciences (2024) doi: 10.7150/ijbs.92371

3. Ji-Su Kim, Dong-ha Kim, Myung-Chul Gil, Hyo-Jung Kwon, Wonhyo Seo, Do-Kyun Kim, Young-Eun Cho. Pomegranate-Derived Exosomes-Like Nanovesicles Alleviate Binge Alcohol-Induced Leaky Gut and Liver Injury. Journal of Medicinal Food (2023). doi: 10.1089/jmf.2023.K.0060.

4. Seol Hee Park, Eun Kyeong Lee, Joowon Yim, Min Hoo Lee, EoJin Lee, Young-Sun Lee, Wonhyo Seo. Exosomes: nomenclature, isolation, and biological roles in liver diseases Biomolecules & Therapeutics (2023) May 1; 31(3): 253–263.

5. Seol Hee Park, Wonhyo Seo, Ming-Jiang Xu, Bryan Mackowiak, Yuhong Lin, Yong He, Yaojie Fu, Seonghwan Hwang, Seung-Jin Kim, Yukun Guan, Dechun Feng, Liqing Yu, Richard Lehner, Suthat Liangpunsakul, Bin Gao. Ethanol and its nonoxidative metabolites promote acute liver injury by inducing ER stress, adipocyte death and lipolysis. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (2022) Oct 13:S2352-345X(22)00213-2.

6. Seol Hee Park, Young-Sun Lee, Jaemin Sim, Seonkyung Seo, Wonhyo Seo. Alcoholic liver disease: a new insight into the pathogenesis of liver disease. Archives of Pharmacal Research. 2022 Jul;45(7):447-459.

7. Seo W, Gao Y, He Y, Sun J, Xu H, Feng D, Hee Park S, Cho YE, Guillot A, Ren T, Wu R, Wang J, Kim SJ, Hwang S, Liangpunsakul S, Yang Y, Niu J, Gao B. ALDH2 deficiency promotes alcohol-associated liver cancer by activating oncogenic pathways via oxidized DNA enriched extracellular vesicles. Journal of Hepatology. 2019 Nov;71(5):1000-1011.