생화학분자생물학회

Chemical Biology and Molecular Bio-Imaging Laboratory

 

 

김은하
아주대학교 분자과학기술학과

 

 

 

[연구실소개]

 

본 실험실에서는 생명현상을 이해하는데 필요한 저분자 물질들을 연구 개발하고, 이를 이용한 분자영상 프로브의 개발, 약물 스크린용 어세이 시스템 구축 그리고 질병 진단 기술 개발에 대한 연구를 진행하고 있다. 이를 위해서 화학과 생물학의 융합학문인 화학생물학적 연구 방법들을 도입하여 연구들을 수행 중에 있다. 주요 연구 주제는 1) 형광 중심 골격체의 발굴, 2) 발굴된 골격체의 화학구조 및 광물성 간 상관관계의 이해, 3) 이를 바탕으로 한 다양한 바이오 프로브의 개발, 4) 약물스크리닝 기법 개발, 5) 질병 진단 기술 개발이라는 주제로 다양한 연구를 수행 중에 있다.

 

 

 

[연구내용]

 

1. 인돌리진 중심 구조체에 대한 연구

 

형광 현상의 경우, 수많은 장점들로 인해 현재 다양한 생명현상 연구에 필수 불가결한 도구로 여겨지고 있다. 형광 물질들은 시공간적 제어가 가능하다는 장점을 바탕으로 생명현상의 연구에 있어 폭넓게 적용이 가능하다. 이러한 형광물질들의 응용을 위해서는 여러 가지 다양한 형광 현상들을 제어하는 것이 중요하다. 본 연구실에서는 이러한 형광 물질들의 다양한 형광 현상들과 화학적 구조 간의 상관관계에 대한 연구를 진행하여 궁극적으로는 원하는 형광 물성을 지니는 형광 물질 개발을 목적으로 연구를 수행 중이다. 이를 위하여, 다양한 형광 현상의 조절이 용이한 형광 중심 골격체에 초점을 맞추어 연구를 진행 중에 있으며, 특히 인돌리진 구조를 기반으로 하는 형광 중심 골격체에 집중하고 있다. 이를 위하여 조합 화학과 양자 계산을 활용하여 형광 물질들을 체계적으로 디자인하고 효율적으로 합성을 진행 중에 있다. 이렇게 구축된 라이브러리를 통해 인돌리진 구조체의 화학 구조-광물성 간 상관관계가 규명될 것이라 기대하고 있으며, 이러한 이해는 다양한 생명현상 연구에 사용될 수 있는 형광 바이오 프로브 개발을 용이하게 할 것으로 기대하고 있다.

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그림 1. 인돌리진 형광 중심 골격체에 관한 연구 모식도

 

 

 

2. 표적 단백질을 영상화할 수 있는 바이오 프로브의 개발

 

본 실험실에서는 살아있는 세포나, 동물 모델에서 특정 단백질을 선택적으로 영상화할 수 있는 프로브 개발에 대한 연구를 또한 진행 중이다. 일례로 현재 B세포 림프종 치료를 위해 관심을 받고 있는 Bruton’s Tyrosine Kinase(BTK)의 발현양을 동물모델에서 살펴보기 위해 BTK에 선택적으로 결합하는 Ibrutinib이라는 약물에 신규 형광체를 도입하여 새로운 형광 컨쥬게이트를 합성했다. 또한 동물 실험을 통하여 이렇게 개발된 형광 컨쥬게이트가 동물 모델에서 Intravital Imaging 기법을 통해 성공적으로 BTK 표적 단백질 만을 영상화할 수 있음을 알 수 있었다. 이러한 연구 결과들을 토대로 현재 연구실에서는 다양한 리간드와 형광체의 결합을 통해 다양한 종류의 타깃 단백질을 영상화할 수 있는 바이오 프로브 개발에 박차를 가하고 있다.

 

 

 

그림 2. 형광 컨쥬게이트를 활용한 살아있는 동물 모델에서의 표적 단백질 영상화의 예

 

 

 

 

3. 약물 스크리닝 기법 개발

 

다양한 영상제의 개발뿐만 아니라 형광 프로브들의 응용 연구로는 약물 물성 평가 플랫폼 구축을 들 수 있다. 이를 통해 궁극적으로는 신약 개발에 도움이 되고자 한다. 현재는 이를 위하여 약물 후보물질들을 스크리닝 하는데 도움을 줄 수 있는 스크리닝 방법을 개발하는 연구를 진행 중이다. 예를 들어 우리는 이전 연구에서 여러 가지 형광 바이오 프로브들이 약물 스크리닝 기법에 응용될 수 있음을 확인하였다. 언급한 Ibrutinib을 활용한 형광 컨쥬게이트의 경우 새로운 이미징 기법인 Fluorescence Polarization을 영상화할 수 있는 이미징 기법과의 조우를 통해 이전까지 측정이 어려웠던 in vivo 상에서의 약물의 동역학적 연구에 활용될 수 있음을 검증하였다. 뿐만 아니라 Eribulin 약물을 활용한 형광 컨쥬게이트의 경우 다중약물내성에 대한 약물 후보물질들의 약물동역학적 연구가 동물 모델에서 가능할 수 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 연구 결과들을 토대로 현재 우리 연구실에서는 개발된 여러 가지 저분자 도구들을 활용한 약물 스크리닝 기법을 개발하려는 노력을 계속하고자 한다.

 

 

 

그림 3. 형광 프로브를 활용한 동물 모델에서의 약물 동력학 연구의 예

 

 

 

 

[연구책임자]

 

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김은하 교수

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주소: 경기도 수원시 영통구 월드컵로 206 팔달관 530호/421호(실험실)

전화: 031-219-2460/2459(실험실)

E-mail: ehkim01@ajou.ac.kr

Homepage: eunhakim.wix.com/ajou

 

 

[연구진구성]

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교수: 김은하

박사과정: 최상기

석사과정: 김현기, 성준

 

 

 

[대표논문]

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1. Dubach, J. M., Kim, E., Yang, K., Cuccarese, M., Giedt, R., Meimetis, L. G., Vinegoni C., Weissleder, R. (2017) Quantitating drug-target engagement in single cells in vitro and in vivo. Nat Chem Biol 13, 168–173.

​

2. Jo, A., Jung, J., Kim, E., Park , S. B. (2016) A high-content screening platform with fluorescent chemical probes for the discovery of first-in-class therapeutics. Chem Commun (Camb) 52, 7433–45.

​

3. Laughney, A. M., Kim, E., Sprachmen, M. M., Miller, M. A., Kohler, R. H., Yang, K. S., Orth, J. D., Mitchison, T. J., Weissleder, R. (2014) Single-cell pharmacokinetic imaging reveals a therapeutic strategy to overcome drug resistance to the microtubule inhibitor eribulin. Sci Transl Med 6, 261ra152.

​

4. Kim, E., Yang, K. S., Kohler, R. H., Dubach, J., Mikula, H., Weissleder, R. (2015) Optimized Near-IR Fluorescent Agents for in Vivo Imaging of Btk Expression. Bioconjug Chem 26, 1513–8.

​

5. Kim, E., Lee, Y., Lee, S., Park, S. B. (2015) Discovery, understanding, and bioapplication of organic fluorophore: a case study with an indolizine-based novel fluorophore, Seoul-Fluor. Acc Chem Res 48, 538–47.

​

6. Turetsky, A., Kim, E., Kohler, R., Miller, M. Weissleder, R. (2014) Single cell imaging of Bruton’s tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep 4,4782.

​

7. Kim, E., Yang, K., Giedt, R., Weissleder, R. (2014) Red Si-rhodamine drug conjugates enable imaging in GFP cells. Chem Commun (Camb) 50, 4504–7.