생화학분자생물학회

인체 노화 세포 지도를 향한 여정

한태호

한국과학기술연구원 바이오메디컬융합연구본부

rt.han@kist.re.kr

노화의 쓰나미 (Silver Tsunami)

현재 전 세계에서 유병률이 가장 높은 질환은 무엇일까요? 그 답이 “노화”(질병으로 분류할 수 있다면) 라는 데는 이견이 없을 겁니다. WHO에서 최근에 발표한 ICD-11 (International Classification of Diseases 11th Revision) 질병 분류 코드에서 “노화와 관련된, 원래 타고난 능력의 쇠퇴 ageing associated decline in intrinsic capacity” 로 명명된 “노화”는 세계 인구의 약 10% 인 8억명이 “걸려”있다고 합니다. 동북아시아 지역에선 최근 들어 출산율이 급격히 줄어들면서 사회의 노령화가 가속화되고 있다고 매일 같이 뉴스를 장식하고 있고, 전 세계적으로는 노화의 쓰나미(Sliver Tsunami)를 대비하기 위해 “노화”를 질병으로 정의하고 치료하기 위한 과학 연구에 천문학적인 액수의 돈이 투자되고 있습니다. 미국 국립보건원 (National Institute of Health, NIH)은 National Institute on Aging 부서를 신설하여 노화 연구를 장려하기 시작하였고, 아마존 창업자로 잘 알려진 제프 베조스(Jeff Bezos) 등이 수십억 달러를 투자하여 노화를 이해하고 예방 및 되돌리기 위한 여러 바이오벤처를 창업했습니다. 사우디아라비아도 국부펀드로 알려진 Public Investment Fund를 통해 Hevolution Foundation을 설립하여 전세계 과학자들에게 노화를 위한 연구비를 제공하고 있습니다.

이러한 노화의 쓰나미 속에서 노화를 예방하고 노화에 저항할 수 있는 방법은 무엇이 있을까요? 실제 행동으로 옮기는 것의 어려움을 차치한다면 운동, 식이요법 등이 무엇보다도 좋은 노화 예방법임을 모두가 알고 있습니다. 하지만 이러한 치료는 실제로 적용하기는 너무나어렵습니다. 이에 많은 과학자들이 조금 더 쉽게(운동과 식이요법보다 더 쉬운지 잘 모르겠습니다만) 노화를 예방할 수 있는 방법은 없을까 고민하고 있습니다. 이를 위해 저희 연구팀을 비롯한 많은 연구팀에서 먼저 노화란 무엇인지 정확히 이해하기 위한 연구를 진행 중입니다. 

노화 인체 내장 지방의 면역 지도 (Aging Human Adipose Immunity)

노화의 생물학적 의미는 무엇일까요? 최근 Cell 저널에 발표된 리뷰에서는 노화의 특징을 12가지로 분류하고 있습니다(그림1)¹ 저희 연구팀은 면역학을 연구하는 곳으로 12가지 특징 중에 노화된 사람들에게서 관찰되는 만성적인 낮은 염증 반응(chronic low-level inflammation or inflamm-aging)을 이해하고자 연구하고 있습니다. 노화에 의한 만성적인 염증 반응의 특징은 어떤 것이 있을까요? 최근 Nature에 실린 연구 2편은^2,3 쥐 동물 모델에서 내장 지방이 노화에 의해 유전자 발현(messenger RNA or mRNA) 이 가장 많이 변하는 장기(organ)라고 보고했고, 내장 지방 내에서 면역 세포가 다른 세포들보다 유전자 발현 패턴이 더 많이 변하는 것을 관찰하였습니다. 

따라서, 저희 연구팀은 내장 지방 조직 면역 세포의 변화를 이해한다면 노화에 의한 만성적인 염증 반응을 이해하는데 큰 도움이 될 것이라고 생각했습니다. 특히, 동물 모델이 아닌 실제 인체의 내장 지방 면역세포를 분석한다면 인체 노화를 이해하는데 큰 영향력을 줄 수 있을 것입니다. 이를 위해 인체 내장 지방 조직 면역세포 하나 하나의 유전자 발현 패턴이 어떻게 달라지는지, 노화에 의해 면역세포 간의 항상성이 손상되는 기전은 무엇인지 분석하는 연구를 수행 중에 있습니다. 본 연구 수행에는 실제 내장 지방을 얻기 위해 일반외과와 비뇨기과의 도움, 내장 지방 내 면역세포를 분리하고 유전자 발현 데이터 생성을 위한 생화학적 실험 기법, 미세유체 칩 기반의 공학적인 기술, 단일 세포 수준에서 변화하는 유전자 발현 패턴을 분석하기 위한 수학과 컴퓨터 코딩에 관한 지식, 이를 검증하기 위한 분자생물학적인 실험 기법까지 서로 다른 장점을 가진 연구팀들의 융합 연구를 통해 이루어지고 있습니다(그림2)

저희 연구팀은 본 연구를 통해 기존 동물 모델과 인체에서 노화에 의한 내장 지방의 면역 세포 지도가 어떤 차이가 있는지? 혹은 내장 지방에 다른 조직과는 다른 특이적인 변화가 있는지 이해하려고 연구하고 있습니다. 이렇듯 인체 장기를 단일 세포 수준에서 이해하기 위한 연구는 현재 전 세계적으로 많은 연구자들이 사용하고 있는 연구 기법입니다. 최근에 Science와 그 브랜드 저널 및 Cell에 세포 수준의 인체 뇌 발달 및 알츠하이머병 환자 뇌 지도에 관한 논문 20여 편이 한 번에 출판되면서 많은 관심을 받고 있습니다. 하지만 그럼에도 불구하고 인체 노화에 관한 세포 지도는 아직 많이 밝혀져 있지 않은 상황입니다. 궁극적으로 저희 연구팀은 노화에 의한 인체 세포 지도의 변화를 더 많은 장기에서, 더 깊게 이해함으로써 인체 노화를 세포 혹은 분자 수준에서 규명하고자 합니다.

노화 인체 세포 지도 (Aging Human Cell Atlas)

저희 연구팀이 내장 지방 조직에서 10만 개(~10⁵) 정도의 면역 세포가 노화에 의해서 어떤 변화를 겪게 되는지 밝혀낸 것은 40조 개(3.8*10¹³) 정도의 세포가 구성할 것이라고 알려진 인체⁴라는 우주에서 보면 미미한 수준일 것입니다. 더 다양한 장기에서 훨씬 더 자세한, 훨씬 더 많은 세포에 노화가 미치는 영향을 분자 수준에서 이해하기 위해 전 세계 많은 연구자들의 협력이 필요한 상황입니다. 또 노화는 유전자 발현을 넘어서 후성유전체에도 많은 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 노화가 미치는 영향은 세포의 공간적 특성, 즉 조직 내 영역별로 차이가 날 것으로 예측됩니다.

최근의 기술 발달은 이러한 연구의 가능성을 현실화하고 있습니다. 단일 세포 수준에서 유전자 발현 외에도 후성유전체(chromatin accessibility landscape, chromosome conformation capture)의 변화를 분석할 수 있는 기술들이 나오기 시작했고, 아직은 부족하지만 공간적 특성에 따른 세포들의 유전자 발현 패턴(spatial transcriptomics)을 분석할 수 있는 기술들도 조금씩 선 보이고 있습니다. 또 유전자를 넘어 실제 기능을 담당하는 단백질의 발현도 세포 수준에서 밝혀낼 수 있는 기술이(single cell proteomics) 머지않아 나올 것이라고 예상됩니다(그림3) 수학과 컴퓨터의 발달은 상상할 수 없는 속도로 만들어지는 이러한 빅 데이터들을 분석할 수 있게 해주고 있습니다. 마지막으로 이러한 데이터 속에서 의미를 찾아낼 수 있는 그 동안의 생물학 및 의학 지식의 축적이 기술의 발달과 맞물려 노화 인체 세포 지도를 구축하고 이를 이해할 수 있게 만들어줄 것입니다. 다차원적인 노화 인체 세포 지도는 노화를 예측하고 느리게 하는 것을 넘어서 노화를 되돌리는 기술 개발에 한발짝 더 나아갈 수 있는 중요한 연구가 될 것입니다.

참고문헌

1. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell (2022). doi:10.1016/j.cell.2022.11.001

2. Schaum, N. et al. Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal signatures. Nature 583, 596–602 (2020).

3. Almanzar, N. et al. A single-cell transcriptomic atlas characterizes ageing tissues in the mouse. Nature 583, 590–595 (2020).

4. Sender, R., Fuchs, S. & Milo, R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 14, 1–14 (2016).

그림 1. 노화의 12가지 특징

그림 2. 인체 노화 내장지방 조직 면역세포 지도 작성을 위한 연구 모식도​

그림 3. 노화 인체 세포 지도 제작을 위한 모식도