생화학분자생물학회

Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer

전승국 (Department of Biochemistry, University of California, Irvine, USA)

대장암의 발병 원인으로서 서구식 식단과 비정상적인 생활 습관 등을 포함하는 환경적 요인의 중요성이 강조되어 왔으나, 구체적인 분자적 기전은 규명되지 않았다. 본 논문의 저자들은 유전자 조작 동물 모델을 통해 유전적 혹은 환경적 요인으로 일주기리듬이 교란될 경우 대장암의 발병과 진행이 촉진되는 현상을 발견했다. 장내 표피 세포에서 유래한 오가노이드(organoid)를 활용한 일련의 실험을 통해, 저자들은 일주기리듬의 교란이 종양 억제 유전자 중 하나인 Apc 유전자의 이형접합성 소실 (loss of heterozygosity)을 유발하며, 그 결과 Wnt성장인자에 의해 조절되는 신호 전달 경로가 비정상적으로 활성화되어 발암유전자인 c-Myc 이 과발현되는 등 종양화 과정이 촉진된다는 것을 입증하였다. 특히 저자들은 대장암 환자의 정상 조직과 종양 조직에서 유래된 오가노이드를 활용하여 인간 종양 조직에서 일주기리듬이 망가져 있는 현상을 발견하였고, 또한 종양 환자들의 유전제 정보 데이터베이스인The Cancer Genome Atlas (TCGA)를 분석하여 일주기리듬 및 Wnt 신호 전달 경로에 속하는 유전자들의 발현 패턴과 대장암 환자들의 생존 확률이 유의미하게 연관되어 있음을 보여주었다.

본 논문을 통해 저자들은 일주기리듬의 교란이 Apc유전자 변이와 대장암의 발병을 촉진할 수 있다는 것을 보여주었고, 이는 식생활이나 생활 습관 등의 환경적 원인과 대장암의 관계성을 규명하는 중요한 이론적 근거 중 하나로서 향후 연구에 기여할 수 있을 것이다.

논문 출처: Sci Adv. 2022;8(32):eabo2389. Published 2022 Aug 10. doi: 10.1126/sciadv.abo2389

저자: Chun SK, Bridget MF, Fellow RC, et al. 

그림. 장내 상피 세포의 종양화 과정에서 Wnt신호 전달 경로와 일주기리듬 붕괴가 미치는 영향을 그린 개략도