생화학분자생물학회

식이 섬유에 의해 향상된 소화기 제 2형 면역 반응에 따른 개체의 대사적 항상성 유지 기전

Increased intestinal type 2 activation by dietary fiber contribute metabolic homeostasis 

Science. (6662):1092-1098, 2023

김도현

Staff Scientist, Washington University School of Medicine in St.louis ​ 

연구배경

 개체는 생물학적 항상성을 조절하기 위한 다양한 기전을 가지고 있으며, 자연스럽게 우리 몸을 구성하고 있는 다양한 세포들이 이러한 기전에 관여하게 된다. 소화기관은 다양한 환경적 인자들과 활발한 교류가 일어나는 인체의 기관으로, 개체가 섭취한 음식물의 소화 및 영양소 흡수를 비롯하여 면역반응을 통해 다양한 병원성 인자에 의한 항상성 교란을 억제하는 중추적인 기능을 수행한다. 기존 연구를 통하여 장 내 면역반응이 음식물의 소화에 의해 생성된 다양한 대사산물과 장내 미생물 군집에 의해 조절된다는 새로운 개념이 제시되었으며 (1, 2), 다양한 환경적 인자들과 면역세포 사이에 일종의 ‘회로’ 개념이 정립되었다. 하지만 어떻게 면역 세포가 개체의 기질 세포와 작용하여 그 기능을 조절하는지에 대해서는 명확한 기전이 밝혀지지 않았으며, 본 연구는 이러한 점으로부터 착안하여 1) 환경적 인자, 특히 식이섬유가 면역세포의 기능에 미치는 영향 / 2) 면역세포가 소화기의 다양한 기질세포에 미치는 영향 / 3) 형성된 면역세포 – 기질세포 회로가 다른 장기에 미치는 영향 / 을 규명하기 위하여 계획되었다.  

연구결과

1. 식이섬유에 섭취에 따른 소화기 면역세포의 기능 관찰

식이섬유의 섭취가 면역세포에 미치는 영향을 규명하기 위하여 먼저 특수 사료를 제작하였다. 본 연구에서 사용된 식이섬유는 키틴으로 자연계에서 셀룰로오즈 다음으로 많은 비중을 차지하고 있는 불수의성 중합체이다. 주로 갑각류나 곤충의 껍질, 버섯에 많이 포함되어 있으며, 본 연구에서는 쥐가 야생에서 곤충을 섭식했을 때 섭취하게 되는 키틴의 양을 건조 후 중량으로 계산하여 약 20%의 키틴을 포함한 특수사료를 제작하였다. 더불어 개체의 다양한 생물학적 반응에 관여한다고 알려져 있는 제 2형 활성 면역세포들의 분포와 기능을 추적하기 위하여 제작된 YRS 표지 쥐 (Y: Arginase-YFP / R: IL-5-RFP / S: IL-13-human CD4)(3)에 제작된 특수사료를 급여하여 면역세포의 활성을 관찰하였다. 사료 급여 후 12시간 정도가 경과한 뒤에 위의 면역세포, 특히 제 2형 선천성 림프구 (type 2 innate lymphoid cell, 이후 ILC2)에서 IL-5, IL-13 싸이토카인의 증가가 확인되었으며, 소화기에서 ILC2를 활성시킬 수 있는 기질세포로 알려져 있는 솔 세포 (tuft cell)(4)에서 Alarmin 중 하나인 IL-25 유전자의 발현이 유의적으로 증가되는 것이 관찰되었다. 키틴 사료 급여를 2주간 유지한 경우 위, 소장에서 증가된 ILC2의 기능이 유지되는 것이 관찰되었으며, 흥미롭게도 소화기 뿐만 아니라 지방조직에서도 ILC2의 활성이 증가되는 것이 관찰되었다. 결과적으로 키틴 식이섬유 섭취에 의해 ILC2의 활성이 증가되며, 이러한 경향이 소화기에 국한되는 것이 아니라 간접적으로 지방 조직에도 영향을 줄 수 있다는 사실을 확인하였다.

Figure 1. 키틴 식이섬유 섭취에 따른 ILC2 활성 증가

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2. 증가된 제 2형 선천성 림프구 기능에 따른 소화기의 생리학적 변화 및 기질 세포 기능 관찰

앞서 확인한 증가된 ILC2의 활성이 개체에 어떠한 영향을주는지 확인하기 위하여 추가적인 실험이 진행되었다. 기존 연구를 통하여 활성된 ILC2가 분비하는 IL-13 싸이토카인이 소장의 crypt cell을 자극하여 기질 세포의 증식 및 분화를 촉진할 수 있다는 사실이 보고되었으며 (5), 이와 유사하게 키틴 사료가 급여된 쥐에서도 소장 길이의 신장이 관찰되었다. 더불어, 키틴 사료를 섭취한 쥐의 위에서도 증가된 증식 및 조직학적 비후 표현형이 확인되었으며, 이러한 변화들이 ILC2를 활성 시킬 수 있는 알라민이 없는 유전자 결손 쥐 (TKO)에서는 확인되지 않았다는 점을 통하여 ILC2에 의한 2형 면역 반응이 다양한 조직학적 변화를 야기할 수 있다는 사실을 확인하였다. 세포 수준에서, 키틴 사료가 급여된 쥐의 위 주세포 (stomach chief cell)가 증가하며, 더 나아가 키틴을 분해할 수 있는 키티네이즈를 포함한 다양한 소화효소들의 분비가 증가된다는 사실을 관찰하였으며, IL-13 싸이토카인이 이에 중추적인 기능을 한다는 점도 확인하였다. 이를 통해 쥐가 과량의 키틴 섬유를 섭취한 경우 위에서 이를 분해할 수 있는 소화효소의 분비가 증가하여 장의 항상성을 유지시키려 하는 기작이 존재한다는 사실을 확인하였고, ILC2에 의한 면역 반응이 이를 조절하는 기능을 하여 일종의 키틴 – 면역세포 – 기질세포 회로가 형성된다는 결과를 얻을 수 있었다.

Figure 2. ILC2 활성에 의한 소화기 조직의 생리학적 변화

3. 형성된 소화기 면역세포 – 기질세포 회로에 따른 지방 조직의 대사 기능 변화 관찰

식이 섬유 섭취가 비만을 포함하는 대사질환을 조절할 수 있다는 사실은 정설로 확립되었다 (6, 7). 또한, 기존연구를 통하여 지방 조직에서의 ILC2 활성이 쥐에서 비만 표현형을 억제할 수 있다는 사실이 보고되었으며 (8, 9, 10), 앞서 기술한 바와 같이 키틴 사료를 급여한 쥐의 지방 조직에서도 증가된 ILC2 활성이 관찰되었다. 이를 토대로 키틴 사료에 의해 증가된 ILC2 활성이 비만을 억제할 수 있을지 알아보기 위한 실험을 진행하였다. 비만 쥐 모델을 만들기 위해 급여 해야 하는 고지방 사료에 포함되어 있는 셀룰로오즈를 모두 키틴으로 치환한 키틴 함유 고지방 사료를 제작, 대조군 쥐와 키티네이즈 유전자 결손 쥐에 급여하여 비만 쥐 모델을 제작, 분석한 결과 키티네이즈 유전자 결손 쥐에 키틴 함유 고지방 사료를 급여한 그룹에서 유의적으로 증가된 ILC2 활성 및 호산구 증식이 확인되었다. 더불어, 해당 실험군 쥐들은 다른 그룹들에 비하여 적은 체중 증가, 향상된 포도당 부하 검사, 인슐린 부하 검사 수치를 보였으며, 개체의 대사활성 정도를 측정할 수 있는 특수 케이지를 이용한 분석 결과 증가된 발열, 호흡 에너지 소모량을 관찰할 수 있었다. 

Figure 3. 키틴 섬유질 섭식에 의한 ILC2 활성 매개 대사 조절

연구의 성과 및 의의

본 연구는 식이섬유 중 하나인 키틴이 과량으로 섭취된 경우 소화기 ILC2 활성이 증가되며, 증가된 2형 면역반응에 의해 소화효소의 분비가 촉진, 개체가 장 항상성을 유지시키기 위한 일종의 회로를 가동시킨다는 사실을 처음으로 보고한 연구이다. 또한, 키틴 섭취에 의해 증가된 ILC2 활성은 소화기 뿐만 아니라 지방조직에서도 관찰되었으며, 이에 의해 개체의 대사 활성이 촉진되어 비만 표현형을 억제할 수 있다는 사실도 관찰되었다. 이는 하나의 장기에서 촉발된 면역 세포 – 기질 세포 회로 반응이 다른 장기에도 영향을 줄 가능성이 있다는 것을 시사하며, 질병 상황에서 관찰되는 다양한 부작용들이 이러한 일종의 회로에 의해 형성될 수 있다는 사실을 보여준다. 추가적인 연구를 통해 1. 면역 세포 – 기질 세포 간 상호 작용 원리 규명 / 2. 면역반응에 의한 장기 사이의 상호작용 원리 규명, 이 이뤄질 경우, 다양한 면역반응에 의해 개체가 경험할 수 있는 부작용들을 억제할 수 있는 유용한 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

Figure 4. 키틴 섬유질 섭식에 의한 소화기 / 지방 ILC2 활성 및 그에 따른 비만 표현형 조절

참고문헌

1. Yasmine Belkaid, Timothy W Hand (2014) Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 157:121-41.

2. Marija S Nadjsombati, John W McGinty, Miranda R Lyons-Cohen et al (2018) Detection of Succinate by Intestinal Tuft Cells Triggers a Type 2 Innate Immune Circuit. Immunity 49:33-41

3. Steven J Van Dyken, Jesse C Nussbaum, Jinwoo Lee et al. (2016) A tissue checkpoint regulates type 2 immunity. Nat Immunol. 17:1381-1387.

4. Jakob von Moltke, Ming Ji, Hong-Erh Liang et al (2016) Tuft-cell-derived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit. Nature. 529:221-5

5. Helmuth Gehart, Hans Clevers (2019) Tales from the crypt: new insights into intestinal stem cells. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 16:19-34.

6. Joanne L Slavin (2005) Dietary fiber and body weight. Nutrition. 21, 411–418.

7. Samantha K Gill, Megan Rossi, Balazs Bajka et al (2021) Dietary fibre in gastrointestinal health and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 101–116.

8. Davina W, Ari B Molofsky, Hong-Erh Liang et al (2011) Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis. Science. 332, 243–247.

9. Ari B Molofsky, Jesse C Nussbaum, Hong-Erh Liang et al (2013) Innate lymphoid type 2 cells sustain visceral adipose tissue eosinophils and alternatively activated macrophages. J. Exp. Med. 210, 535–549.

10. Jonathan R Brestoff, Brian S Kim, Steven A Saenz et al (2015) Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity. Nature. 519, 242–246.