생화학분자생물학회

기초과학 연구원 유전체 항상성 연구단

(Institute for Basic Science, Center for Genomic Integrity) 

                               

명경재 연구단장/특훈교수

울산과학기술원 생명과학부

kmyung@ibs.re.kr

 

 

I. 연구단 설립 배경

서로 다른 차이를 가지고 있는 생명체의 유전 정보가 유전체(Genome)를 구성하는 DNA에 존재한다는 사실이 알려진 이후 유전체에 대한 연구가 활발히 진행되어져 왔다. 이러한 유전체의 기본 단위인 DNA가 어떻게 유전정보를 가지고 있는지, 세포가 분열을 하면서 그 정보를 어떻게 두 개의 똑같은 정보로 카피를 하는지, 그리고 이러한 정보를 통해 생명체가 필요로 하는 단백질을 어떻게 만드는지를 분자적 수준으로 이해하게 되면 생명체에서 나타나는 질병들, 특히 유전적 이상으로 야기되는 질병들을 이해하고 이를 치료할 수 있는 치료방법을 개발할 것으로 기대한다. 또한, 인류가 오랜 동안 가지고 왔던 궁금증인 노화와 진화도 유전체의 이상이나 변화에 의해 될 것으로 생각이 되므로 유전체의 연구는 노화와 진화의 비밀을 알려줄 것으로 기대된다. 이렇게 유전체가 어떻게 복제되고(Replication), 문제가 생겼을 때 이를 알리고(Response), 이를 복구하고(Repair), 때에 따라 재조합하는지(Recombination)를 분자적 수준으로 이해하게 되면 앞서 이야기한 다양한 질문의 해답을 얻을 것이다. 이러한 4Rs의 연구를 체계적으로 연구하기 위하여 울산 과학기술원 캠퍼스 내에 기초과학 연구원 산하 유전체 항상성 연구단을 설립하게 되었다.  

 

 

 

​II. 연구 목표 및 내용

1.  연구 목표

  유전체 항상성 연구단은 유전체의 항상성을 유지하는데 필요한 DNA 복제, 손상 반응, 복구, 재조합의 기작을 발견하고 이러한 기작을 분자, 세포 생물학, 생화학적 방법, 동물 모델을 이용하여 연구하며, 밝혀진 기작을 타깃으로 유전질환, 노화, 진화를 치료하거나 촉진, 저해하는 물질 및 방법을 개발하고자 한다.

 

 

  

2. 연구 내용

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  유전체 항상성 연구단에는 현재 6개의 섹션에서 다양한 유전체 항상성과 관련된 연구를 진행하고 있다 (그림 1).

 

 

 

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그림 1. 유전체 항상성 연구단 조직도. 2014년 12월에 시작된 유전체 항상성 연구단은 2016년 5월 현재 1개의 Branch 내에 6개의 Section이 구성되어 있다. 향후 2개의 Branch를 더 만들 계획을 가지고 있다. 각각의 Section은 연구 책임자인 Section Head, Post-doctoral Fellow, 대학원생, 연구원 포함 5-6명으로 이루어져 있다. 또한 연구단의 연구에 도움이 되는 Core Technique을 지원하는 Technical Support팀과 행정지원팀이 있다. 전체 연구단은 1년에 한번씩 국내외 저명한 과학자로 구성된 Board Scientific Counsel과 만나서 연구단의 진행상황과 방향에 대해 자문을 받는다.​

 1) DNA  복제 분기점의 안정성을 유지하는 기작의 연구

  세포 주기의 S 기 동안에 DNA 돌연변이 생성을 최소화하면서 전체 DNA복제를 성공적으로 달성하기 위해서는 DNA 복제의 최소 활성단위인 리플리콘(Replicon)의 두 복제분기점 (Replication Fork)에 여러 DNA활성 및 조절 시스템이 적절한 타이밍에 작용해야 하고, 이 과정에서 활주 클램프(Sliding Clamp) 및 플랫폼 기능을 하는 PCNA가 중요하게 기능해야 한다. 그리고 여러 인접 리플리콘이 모인 복제공장(Replication Factory)의 형성 및 해체에도 PCNA의 구조적인 플랫폼 기능이 중요하다. 또한 정상적인 DNA 복제가 일시/장기적으로 또는 부분/전체적으로 중지된 상황에서는 또 다른 시스템이 관여하게 된다. 대표적으로 DNA손상 등에 의해 DNA 합성이 중지(Stalling)되면 복제 검문소(Replication Checkpoint)가 활성화되어 세포주기의 진행을 막고, 복제분기점의 안정성을 유지한다. 그런데 이 상황이 장기화되면 이중나선절단으로 이어지고 결국 DNA 합성 활성을 비가역적으로 상실하는 복제분기점 붕괴(Collapse)로 이어진다. 이렇게 중지된 복제분기점이 붕괴로 이어지는 과정에서 ATR Kinase의 활성이 핵심적인 역할을 한다는 것이 잘 알려져 있다. 하지만 많은 연구에도 불구하고 ATR이 어떠한 분자 기작에 의해서 복제분기점의 안정화를 유지하는지 여전히 명확하지 않다. 이를 규명하기 위하여 본 연구단에서는 이러한 DNA 복제 분기점의 안정성 유지를 위해 PCNA가 어떤 역할을 하는지, 그리고 이 역할을 하기 위하여 PCNA를 DNA에 올려놓거나 내려놓는 기능을 하는 다른 단백질들(RFC, ATAD5, etc)이 어떻게 상호 작용을 하는지를 연구한다. 이러한 연구는 DNA에 생긴 복제 저해 요소들을 효과적으로 처리하는 기작을 이해하여 돌연변이를 어떻게 최소화하는지를 이해하는데 중요하다 할 수 있다.

 2) DNA 복제과정 중의 PCNA의 조절을 in vitro에서 구성

  염색체 복제과정에서 크로마틴에 결합하여 DNA 중합효소의 활성을 증가시키는 PCNA 분자는 염색체 복제를 끝마친 후 DNA에서 분리되어야 하며, 이 과정이 저해되어 PCNA 분자가 크로마틴에 남아 있을 경우 유전체 불안정성을 유도한다. 기능을 다한 PCNA 단백질의 염색체로부터의 분리는 ATAD5-RLC 복합체에 의해서 매개될 것으로 예상하고 있다. 따라서, ATAD5 단백질 돌연변이가 유전체 불안정성과 연관되어 있을 가능성을 제시할 수 있으며, 다양한 인간 암 종에서 분리된 ATAD5 돌연변이체가 이를 뒷받침한다. 그러나 ATAD5-RLC complex의 생화학적 활성 및 PCNA 단백질이 염색체로부터 분리되는 분자기작은 알려져 있지 않다.

 

 

  본 연구단에서는 정제한 ATAD5-RLC 복합체를 이용한 생화학적 실험방법, 암 유래 돌연변이 ATAD5 유전자를 이용한 세포 생물학적 방법을 통해 ATAD5 단백질과 PCNA 분자 및 염색체 손상복구 회로 간의 상호 작용 기작을 규명하고, 이를 통해 유전체 불안정성을 제어할 수 있는 기반을 마련하고자 한다.

 

 

 3) 유전체 손상 반응의 연구

  다양한 요인에 의해 DNA 손상이 생겼을 때 세포는 이를 감지하고 세포 내 신호전달과정을 유도하여 DNA 손상 검문소를 활성화시켜 최종적으로 유전체의 안정성을 도모한다. 이러한 DNA 손상 반응을 막게 되면, 세포는 각종 DNA 손상에 대하여 적절한 반응을 하지 못하게 되고 사멸하게 된다. 이런 원리를 이용하여, DNA 손상 반응 과정을 밝혀내고 이를 통해 인위적으로 그 과정을 조절함으로써 암세포와 같은 자가복제 세포를 선별적으로 표적할 수 있는 방법을 찾을 수 있다.

 

  연구단에서는 최근 유전체 손상에 반응하는 새로운 기작을 발견하여 이를 분자적 수준에서 연구하고 있다. 또한 이를 저해하는 신 물질을 300,000개의 화합물 뱅크에서 스크린을 통해 찾아서 이 새로운 물질이 어떻게 유전체 손상 반응을 저해하는지, 그리고 항암물질로의 가능성이 있는지 등을 연구하고 있다.

​ 4) 유전체 항상성에 중요한 유전자의 변이 시의 마우스에서의 형질 변화 연구​

 

  마우스 표현형 분석은 마우스와 형질 전환 인간 질병 모델 동물을 이용하여 질병의 원인과 유전자의 기능 그리고 질병에 대한 새로운 치료 방법을 찾는데 중요한 수단으로 사용되어 왔다. 본 연구단에서는 유전체 항상성에 중요한 유전자들의 형질 전환 마우스(Gene Knock-in 또는 Knock-out)를 생산과 관리, 그리고 이러한 동물을 이용한 생체 실험을 진행하고 있다. 또한 연구단 내의 다른 연구에서 발견된 새로운 유전자의 형질전환 마우스를 개발하고 이들 마우스의 예상 표현형을 미리 탐색하는 과정을 진행하고 있다. 그리고 마우스에서 나오는 형질을 분석하여 현재까지 없는 질병 모델로의 개발도 진행하고 있다. 끝으로, 연구단 내에서 새로이 발견되거나 만들어지는 신물질들의 특정 암종의 치료제로서의 가능성을 마우스 모델을 통해 연구하고 있다.

 

 

 5) 배아 줄기세포에서의 유전체 재조합에 중요한 인자들의 연구

  ​유전체 안정화 및 암억제를 위해 Homologous Recombination(HR)은 이중나선 절단 복구 및 복제 분기점의 안정화에 중요한 역할을 한다. RAD51은 Homologous Template으로 Strand Exchange 및 Annealing 과정을 도와주는 Recombinase이다. BRCA2 단백질은 RAD51과 결합해 RAD51의 기능을 돕는 Recombination Mediator이다. HR 결손 및 비정상적 HR이 유전체 불안정화를 통해 유방암을 비롯한 각종 암화 진행을 촉진시킨다. 하지만 RAD51나 BRCA2을 knockout하게 되는 경우, 세포수준에서 치사표현형을 야기시켜 현재까지 정확한 기작의 연구가 미비한 상태이다.

  이 문제를 해결하기 위해 배아줄기세포를 이용하여 RAD51을 조건적으로 Knockout 하는 마우스 모델을 제작하여 특정 조직에서의 RAD51의 암억제 역할을 연구하고 있다. 또한, 최근 암에서 보고된 RAD51 돌연변이 및 결합 단백질들과의 결합이 고장난 기능 분리 RAD51 돌연변이들을  배아 줄기 세포에 Knock-in 방법으로 제작하여 연구를 진행 중이다.

 

 

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 6) 유전체 항상성에 중요한 유전자 변이 지브라 피시 모델의 개발과 이를 이용한 발생 과정 중의 유전체 항상성 연구

  척추 동물 연구 모델 시스템의 한 종류인 지브라피쉬는 지금까지 발생 생물학, 유전체학, 독성학, 그리고 질병 모델로서 다양한 연구 분야에서 사용되어 오고 있다. 체외 수정으로 인해 수정 후 제 1세포의 시기에서부터 전체적인 발생 과정을 실제 살아있는 유생에서 관찰할 수 있는 지브라피쉬 모델은 다양한 트랜스제닉 리포터 시스템을 통해서 특정 기관을 더욱 심도있게 관찰하는데 매우 용이한 모델 시스템이다. 또한 모든 유전체 상의 염기서열 정보 획득이 완료되어 있기  때문에 새로운 유전자의 정보를 찾는데도 용이한 동물 모델이다. 유전학적인 실험 재료로서 지브라피쉬는 CRISPR와 같은 유전자 타겟팅을 통해 원하는 유전자의 기능을 확인하고, 쥐와 같은 포유류 시스템에 제한적인 Random Mutagenesis나 다양한 Chemical을 이용한 대규모의 스크리닝이 가능하다는 장점을 갖고 있다. DNA 복제, 복구에 관련된 유전자의 Knockout은 쥐 모델에서는 흔히 Embryonic Lethal한 경우가 많이 관찰되었다. 본 연구단에서는 지브라피쉬를 이용하여 발생 과정 중에 나타나는 DNA 복제, 복구 현상을 연구하기 위하여 DNA 복제, 복구 과정에 이상을 유전자 변형으로 야기하고, 이를 발생과정 동안에 관찰하는 연구를 하고 있다.

 

 

 

 

 

III. 기대효과 및 전망

1. 과학기술진흥적 측면

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  ​DNA가 유전 정보를 가지고 있다는 사실을 알게 되면서부터 유전체의 연구가 지난 70여년 동안 활발히 진행되고 있다. 유전체 항상성 연구는 DNA가 유전정보를 가지고 있기 때문에 이 정보가 어떻게 되어 있는지, 어떻게 유지되는지, 그리고 다음 세대로 어떻게 전달이 되어지는지에 대한 생명현상 전반을 이해하는데 필수적인 부분이다. 세계 각국에서는 최근 개발된 지놈 서열분석 기술에 기반하여 유전정보를 알아내고 있다. 이렇게 알게 된 유전 정보들이 어떤 변화를 통해 개개인을 결정하는지, 그리고 다른 생명체와 어떻게 다른지 등의 연구가 활발히 진행되고 있다. 진화, 노화, 그리고 질병 발생에 유전정보를 담고 있는 DNA의 변화가 생긴다는 것이 알려지면서, 이러한 변화가 어떤 과정을 통해 진행이 되고, 이런 변화를 촉진하거나 저해할 수 있는 방법은 없는지에 대한 연구가 앞으로 과학기술 진흥에 큰 기여를 할 것으로 기대되고 있다. 이러한 연구는 지금까지 해 온 의생명분야 뿐만 아니라, 화학, 물리 등의 다른 기초 학문과 서로 접목이 되어 나타날 것으로 기대한다.​

 

 

2. 산업경제적 측면

 

​  미래 산업에서 유전체를 이용한 다양한 가능성이 제시되고 있다. 최근 들어 의학계에 대두되고 있는 맞춤형 또는 정밀 의학은 결국 유전체의 차이에 기반을 두고 환자를 처방하는 새로운 치료 방법이다. 이러한 유전 정보의 차이는 결국 유전체 항상성 유지과정에서 파생되어 나오는 결과물이다. 따라서, 유전체 항상성 기작을 연구하여 개개인의 차이에 입각한 맞춤형 치료의 적용에 기초적인 바탕을 마련할 것으로 기대된다. 또한 DNA 손상 복구기작의 이상이 많은 암화의 초기과정에서 발생함으로, 이러한 이상을 초기 진단하는 방법을 개발하여 암화를 초기에 막을 수 있는 가능성을 열 수 있을 것이다. 또한 DNA 손상 복구 기작의 이상이 있는 암을 타깃할 수 있는 신물질의 개발 등을 통하여, 지금까지 장기별로 구별을 하여 치료하던 암을 개개인의 암의 유전적 특성에 기초하여 치료를 할 수 있는 새로운 맞춤형 의약품의 개발도 가능할 것으로 기대된다.   

 

 

 

3. 인력양성(교육)적 측면

  유전체 항상성 연구단은 대한민국 정부의 기초과학 육성을 위한 노력인 기초과학 연구원의 한 연구단으로 과학, 기술에 역점을 둔 울산과학기술원에 설립되었다. 본 연구단의 설립은 기존 울산과학기술원의 재료, 화학, 물리 등의 높은 연구 환경에 의생명 분야를 더하는 효과를 가지고 오게 되어 울산, 경남지역의 의생명 연구 환경을 조성하여 이 지역의 산학 협력 연구 활성화와 새로운 의생명 과학자, 연구자의 양성에 기여하고 있다.

 

 

 

 

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