생화학분자생물학회

저선랑방사선을 이용한 류마티스관절염의 치료전략​​

김민교  

경상국립대학교병원 류마티스내과

mingyokim@gnuh.co.kr / mingyokim1@gmail.com

나의 연구의 시작점 

내과 전공의 3년차였다. 도망간 1년차를 대신하여 컴퓨터 앞에서 환자분들의 다음 날 오더를 내고 있었다. 겨울철 호흡기내과 턴이어서 환자도 많고 중환도 많아서 거의 정신이 없을 때였다. “내가 무슨 부귀영화를 누리겠다고 이 새벽에 이 고생을 하고 있나”라고 생각하며 멍하게 모니터를 바라보고 있을 때, 불현듯 이전에 잊었던 어렸을 때 꿈이 스치듯이 생각이 났다. 어렸을 때, 과학동아를 읽으며, 장래희망에 과학자가 되고 싶다는 꿈을 적었던 나. 늦게나마 이 꿈을 실현하기 위해 전문의을 취득하고, 한국과학기술원(KAIST) 의과학대학원의 박사과정에 지원하였다. 많은 선배들이 겪으셨고, 현재 후배들도 겪고 있겠지만 나의 꿈과는 다르게 Ph.D.의 학위의 무게는 한없이 무거웠다. 다행히 한국과학기술원(KAIST)에서 면역학으로 박사를 취득하였고 병원을 돌아오고 나서 연구를 계속 진행하는데 있어 많은 고민을 하게 되였다. 병원으로 돌아오고 나서 진료를 보아야 하는 현실과 동시에 본인이 박사과정동안 배웠던 것을 이용하여 연구를 지속하고 싶다는 이상 사이에서의 고민이었다. 현실은 실적으로 압박을 해왔고, 환자를 보지 않은 4년동안 다시 배워야 할 것이 많았지만 다행이도 앞서 길을 개척해주신 나의 멘토 류마티스내과 이상일 교수님과 경상국립대학교병원 의생명연구원의 지원으로 연구시간을 할애 받을 수 있었고 연구를 진행할 수 있었다. 하지만 그럼에도 불구하고 임상의사과학자는 다른 기초연구자분들에 비해 연구에 사용할 수 있는 시간이 제한적이다. 이러한 제한점을 극복하기 위해서는 임상의사과학자 환자를 보며 직접적으로 medical unmet-need를 경험하고 이것을 극복하는 solution에 대한 연구를 파고들며 진행하는 것이 필요하다고 생각한다 

류마티스내과 임상현장에서의 Translational research 

류마티스관절염은 관절의 활막의 비정상적인 증식과 과도한 염증반응으로 인한 뼈과 연골의 파괴를 포함하는 관절손상을 특징으로 하는 만성 전신성 자가면역 질환이다. 환자들은 처음에는 가벼운 관절통으로 시작하여 염증성 관절염을 겪게 되며, 적절히 치료가 되지 않을 경우 비가역적인 장애를 가지게 된다. 류마티스관절염의 최근 수십년동안 치료영역에서 괄목할만한 발전을 이루었다. 생물학적제제와 표적치료제의 개발은 류마티스관절염이 완치에 가까워진 것이 아니냐는 평가가 나올 정도가 되었다. 하지만 류마티스내과 의사로서 환자를 직접 보면 생물학적 제제와 표적치료제의 사용에도 한, 두 관절의 관절염이 조절이 되지 않아 수술적 치료를 시행하게 되는 분을 만나게 된다. 이 환자분의 경우 바로 수술을 진행하지 않고, 조금 더 나은 방법으로 치료할 수 있는 젼략은 없을지 고민할 때, 같이 병원에서 면역학 스터디를 하던 방사선 종양학과의 정배권 교수님께서 요즈음 방사선 치료를 저선량으로 해서 여러 질환에 적용하는 케이스가 있다는 말씀을 해주셨다. 카이스트에서 학위과정 중에 한 마우스에서 두 종류의 골수세포를 공존하게 만들거나 한 마우스에서 골수세포를 없애고 골수세포를 이식하기 위해서 방사선을 조사해주면 면역세포, 그 중에서 T세포의 분율이 빠르게 감소했던 결과를 보았던 것을 생각해내었고 추가적인 문헌조사를 진행한 결과 이것을 치료에 반응하지 않는 류마티스관절염에 적용할 수 있을 수 있겠다고 생각하고 가설을 설정하였다. 

저선량방사선을 이용한 류마티스관절염 치료전략

저선량 방사선은 넓은 의미에서 100mSV 이하의 방사선량 또는 기존 방사선 치료 선량보다 낮은 방사선량을 의미한다. 저선량 방사선 치료(LDRT)의 생물학적 효과는 악성 종양에 일반적으로 사용되는 고선량 방사선 치료 (HDRT)의 방사선 생물학적 효과와는 다르며 HDRT는 유전자의 동시적이고 비가역적인 DNA 이중 가닥 파괴를 유도하여 암세포의 증식 억제 효과와 염증 조절과 관련된 항종양 면역 반응을 일으키나 반면, LDRT는 복구가 가능한 가역적 DNA 손상을 유도하고 기존 염증을 감소시키는 항염증 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 먼저 류마티스관절염에서 치료효과를 확인하기 위해 대표적인 실험적 관절염 모델인 콜라겐 유도 관절염 모델과 KBxN 혈청 유도 관절염 모델에서 저선량방사선의 치료효과를 확인하였다. (그림1) 이후 비장세포, 배출 림프구 세포를 유세포 분석법으로 분석하여 면역 세포의 활성화, 증식, 염증성 사이토카인 및 세포사멸의 수준을 측정하였고 그 결과, 림프절에서 LDRT에 의해 CD4⁺ T세포와 B세포의 세포사멸이 증가하면서 전체 면역세포 감소를 확인하였다. 또한 LDRT은 콜라겐 유도 관절염 모델과 KBxN 혈청 유도 관절염 모델에서 모두에서 뼈 파괴, 연골 침식, 뒷다리 발목 부종 등의 중증도 병리학적 징후를 크게 감소시켰다. 이상의 결과를 환자유래 샘플에서 확인하기 위해 류마티스관절염 환자의 혈액과 활막세포에서도 저선량방사선치료 이후 CD4⁺ T세포 및 CD19⁺ B세포의 세포사멸 비율은 LDRT 후에 유의하게 세포사멸 세포의 비율을 증가시킴을 확인하였다. 이상의 결과로 저선량방사선의 류마티스관절염의 치료효과를 확인하였다. 이후 기존약재에 불응하는 류마티스관절염 모델을 이용하여 저선량방사선치료의 효과를 확인하는 실험을 진행 예정이다. 이 연구의 최종적인 목표는 기존 항류마티스약제에 치료반응이 없어 수술적 치료를 시행하게 되는 기존 류마티스관절염 치료의 한계의 대안전략으로서 저선량방사선치료의 가능성을 확인하고 직접 적용하는 것이다. 내가 도출한 연구가 내 환자에게 직접 적용될 미래를 꿈꾸며 오늘도 환자를 보며 연구를 하는 나는 Translational Researcher이다. 

그림 1. 콜라겐 유도 관절염 모델(CIA)과 KBxN 혈청 유도 관절염 모델(KBxN)에서 저선량방사선의 치료효과 

참고문헌