생화학분자생물학회

운동의 생화학적 분석

(Biochemical dissection of exercise)​ 

하준서 jsha0811@kaist.ac.kr 한국과학기술원 생명과학기술대학 생명과학과

김현우 hyeonwookim@kaist.ac.kr 한국과학기술원 생명과학기술대학 생명과학과​

1. 서론

운동은 우리 몸 속 여러 기관에 긍정적인 영향을 주며 운동의 종류에 따라 그 효과가 다양하게 나타난다. 미국 국립 보건원 (National Institutes of Health)에 따르면, 운동은 크게 근지구력 (Endurance), 근력 (Strength), 균형 (Balance), 그리고 유연성 (Flexibility) 운동으로 나뉜다. 근지구력 운동은 심폐 기능과 순환계의 기능을 향상시키고, 근력 운동은 근육의 힘을 길러주며, 균형 운동은 자세를 잘 유지할 수 있도록 해준다. 마지막으로, 유연성 운동을 통해 관절의 가동 영역을 높임으로써 신체에 부상을 입을 위험을 줄이고 운동 수행능력을 향상시킬 수 있다. 네가지 운동 종류 중 주로 근지구력 운동과 근력 운동에 대해 세포 단위부터 생쥐를 이용한 동물 모델, 그리고 여러 임상실험을 통해 집중적으로 연구가 진행되어왔고 이러한 운동 효과는 각 신체기관별로 연구가 이루어져 있다. 운동을 직접 수행하는 근육과 뼈에서는 운동을 통해 크기의 변화와 강도의 증진, 그리고 기능 향상과 같은 운동 능력에 따른 긍정적 효과를 기대할 수 있으며, 이외에도 지방의 크기 감소와 염증 반응의 감소, 비알콜성 지방간의 감소와 같은 대사질환의 완화, 그리고 기억력 증진 등과 같은 뇌기능향상 등을 기대할 수 있다. 이는 운동 수행에 직접 관여하는 신체기관인 근육과 뼈에 국한되어 운동 효과가 주어지지 않고 그 외에 여러 신체 기관에 걸쳐 종합적으로 미친다는 것을 보여준다. 더불어 타 기관에 미치는 영향도 단순히 에너지 소모의 증가로 인한 결과를 넘어서는 여러 작용의 복합적인 효과로서 간주되고 있다. 하지만, 아직은 운동의 효과가 어떻게 각 신체 기관에 미치는지에 대해 분자 수준에서의 이해는 연구가 더 필요하다. 더욱이, 운동의 긍정적인 효과를 질병 치료를 위한 약물 개발에 활용하기 위해서는 운동 시 분비되는 물질의 역할과 기작을 정확히 알고 있어야 하기 때문에 운동의 생화학적 연구가 필요하다.

2. 본론

2-1. 근육의 변화

근지구력 운동과 근력 운동, 이렇게 다른 운동 수행 시 근육에서는 서로 다른 변화가 나타난다.  오랜 기간 규칙적으로 근지구력 운동을 했을 때, 근육을 이루는 근섬유 중 Type Ⅰ과 ⅡA 근육 섬유가 유의미하게 증가한다 (1). 해당 근육 섬유는 Type ⅡB와 ⅡX 근육 섬유에 비해 수축력이 약하지만 쉽게 피로하지 않는다는 특징을 갖고 있어 지근 (slow-twitch muscle fiber)이라고도 불리며, 대사적으로는 지방 대사에서 주로 에너지를 얻는다. 반면, 근력 운동 시에는 근육이 커지며, Type ⅡB와 ⅡX 근육 섬유가 증가한다 (2). 해당 근육 섬유는 Type Ⅰ과 ⅡA 근육 섬유와는 반대로 강한 수축력을 낼 수 있지만 쉽게 피로하는 특징을 가지고 있어 속근 (fast-twitch muscle fiber)이라고도 불리며, 대사적으로는 해당 과정 (glycolysis)에서 주로 에너지를 얻는다. 이렇듯 운동의 종류에 따라 근육에서 주로 발달하는 근육 섬유의 종류가 서로 다르며, 이에 따라 근육의 수축력과 지속 능력, 대사적 특징이 달라진다 (그림 1).

그림 2. 운동에 의한 근육 재생성과 병리학적 손상을 회복하기 위한 근육 재생성의 차이. 

2-2. 뼈의 변화

뼈는 운동시 물리적 부하와 더불어 호르몬의 영향을 받는 기관으로서 운동에 의한 뼈의 변화를 보려는 여러 연구가 진행되어왔다. 오랜 기간 성인을 대상으로 근력 운동을 규칙적으로 시켰을 때, 대퇴골에서 골밀도가 증가했다는 보고가 있으며, 이에 대한 여러 생화학적 기전도 밝혀졌다 (12, 13). 하지만, 근지구력 운동의 경우, 뼈의 변화는 복잡한 양상을 보인다. 몇몇 보고에서는 근지구력 운동이 뼈의 골밀도를 높이는 긍정적인 영향을 준다고 밝혔으나 (14), 다른 보고에서는 골밀도의 큰 변화가 없거나 혹은 경우에 따라 골밀도의 감소와 더불어 골밀도의 증가를 막는 Sclerostin이 근지구력 운동 후 혈장에서 증가한다고 밝혔다 (15). 이렇듯 운동의 종류에 따라 뼈에 가해지는 영향이 다르므로 종류별로 운동의 효과를 밝혀내는 것은 중요하다. 특히 각 운동에 대한 생화학적 이해를 바탕으로 뼈에 미치는 여러 복합적인 요소를 규명해야 한다.

뼈를 이루는 세포 중 연구가 잘 진행된 세포는 골모세포 (Osteoblast)와 파골세포(Osteoclast)이며, 골모세포는 뼈의 생성을, 파골세포는 뼈의 파쇄를 담당한다. 외부의 물리적 자극이 가해질 경우, 골모세포가 자극되어 뼈의 생성이 이뤄진다. 반면, 수유기나 칼슘이 부족한 경우에는 파골세포의 파쇄 과정을 통해 신체내 부족한 칼슘을 보충한다. 이러한 뼈의 생성과 파쇄는 단방향으로만 이루어지는 것이 아니라 순환적으로 이루어진다. 즉, 건강한 사람에게는 외부 자극에 의한 골밀도의 증가와 함께 뼈의 생성과 파쇄가 순환적으로 일어나 오래된 미네랄과 미세 상처가 생긴 부위가 잘 제거되어 뼈의 항상성이 유지된다. 다만, 이러한 조절이 제대로 이루어지지 않는 질병이나 노화, 그리고 갱년기 등의 경우에는 골다공증과 같은 질병이 발생한다.

이러한 골모세포와 파골세포의 분화와 활성도는 외부 자극 및 내부 신체적 변화에 맞춰 조절되는데, 이를 담당하는 ‘Command-control’ 센터가 바로 골세포(Osteocyte)이다. 골세포는 뼈 세포의 90% 정도를 차지하는 세포로, 운동 시 발생하는 직접적인 물리적인 자극과 혈액 내 호르몬 변화를 감지하여 뼈의 항상성을 유지시킨다 (16) (그림 3). 이들은 골모세포에서 만들어져 뼈모세관(Bone canaliculi)에 위치하고, 골모세포와 파골세포를 조절해 뼈 재생성 과정을 관장한다 (16). 골세포는 뼈의 형성을 유도하기 위해 WNT와 Osteoprotegerin을 분비해 각각 골모세포를 활성화하고 파골세포를 억제한다. 또한, 뼈의 흡수를 유도하기 위해 Sclerostin과 Receptor activator of nuclear factors κB ligand (RANKL)을 분비해 각각 골모세포를 억제하고, 파골세포를 활성화한다 (16). 이렇듯 골세포가 특정 분비물을 통해 뼈의 항상성을 유지하는 것이 알려져 있지만, 각 운동 종류별로 자극시 골세포의 반응과 분비물을 통한 뼈 항상성 유지에 대해서는 연구가 필요하다.

그림 3. 뼈를 구성하는 골모세포, 파골세포, 그리고 골세포의 기능에 대한 설명.

2-3. 운동 시 근골격계와 신체 기관과의 상호작용

근육은 운동에 직접 영향을 받지만, 한편으로는 근육이 운동으로부터 받는 영향을 타 신체기관으로 전달하기도 한다. 근지구력 운동 시 발현이 증가하는 PGC-1α가 근육 특이적으로 제거되었을 때 췌장에 변화가 나타나는 것을 관찰하여 근육에서의 특정적인 변화가 단순히 근육 자체에만 영향을 미치는 것이 아니라 타 기관에도 영향을 준다는 것이 보고되었다 (17). 이는 운동 상황에서 근육을 통한 다른 기관과의 상호 작용에 대한 관심을 불러일으켰고 운동시 근육에서 분비되는 단백질인 마이오카인(Myokine)에 대한 관심으로 이어졌다.

초기 마이오카인 연구에서 대표적으로 밝혀진 것은 Interleukin-6 (IL-6)이다. 근지구력 운동 이후 혈중 IL-6의 농도와 근육내 유전자 발현량이 모두 증가한다 (18). IL-6는 근육과 지방 세포의 산화적 인산화가 더 잘 일어나도록 하며, 근육 줄기 세포의 증식을 유도하는 필수적인 인자이기 때문에 근성장과 같은 운동의 효과를 IL-6를 통해 설명하였다 (19, 20).

가장 대표적인 마이오카인인 Irisin은 분자적인 수준에서 그 작용 원리까지 연구되었다. Irisin은 근지구력 운동 시 근육 내에서 증가하는 PGC-1⍺에 의해 발현량이 증가하는 FNDC5라는 막 단백질에서 잘려져 나온다 (3). 그리고, 운동에 의해 증가된 혈중 Irisin은 피하지방, 뼈, 그리고 중추신경계의 변화를 유발한다. 피하지방에서는 Integrin ⍺V 그룹을 통해 발열 반응을 담당하는 여러 유전자 발현의 증가가 확인되었으며 (3, 21), 이는 운동의 대사적 이점이 운동 수행을 통한 직접적인 에너지 사용만 있는 것이 아니라 열 발생의 증가를 통한 에너지 소모도 있음을 분자적 수준에서 보여주었다. 또한, Irisin은 Integrin ⍺V 그룹을 통해 골세포에서의 sclerostin 유전자 발현을 증가시켜 뼈의 형성을 억제하기도 한다 (21). 이는 기존 연구 내용과 종합해보았을 때, 약간의 손상이 있는 뼈의 국소부위 및 오래된 미네랄화된 부위의 뼈를 파쇄 및 제거를 통해 뼈의 질적 수준을 유지하는데 기여할 것으로 추측된다 (21). 또한, 운동이 인지 능력 향상을 유도하는 과정을 Irisin이 매개한다는 것이 밝혀졌다 (22). FNDC5를 유전적으로 제거한 생쥐와 알츠하이머 생쥐 모델을 활용해 운동을 통한 인지 능력의 향상에 Irisin도 기여함을 밝혔고, 이를 통해 irisin을 활용한 뇌 질환 치료의 가능성을 제시하였다. 또한, 파킨슨 병의 경우에도 생쥐 모델에서 질병의 원인으로 주목받는 α-synuclein fibril의 감소를 유도하여 질병 치료제로서의 가능성을 보여주었다. 이렇듯, Irisin은 대표적인 운동 마이오카인으로서 운동의 다양한 효과를 여러 기관에 전달한다.

최근에 동정된 Neurturin이라는 마이오카인은 GDNF 그룹에 속하는 단백질로서 근지구력 운동에 의해 근육에서 분비된다 (23). 근육 특이적으로 Neurturin을 과발현한 생쥐 모델의 근육에서 지근의 구성 비율이 증가했으며, 대사적 측면에서도 산화적 인산화가 증가하였다. 또한, Neurturin은 지근에 연결되는 운동 뉴런이 slow motor neuron이 되도록 하여 근육 섬유와 근육 섬유에 연결되는 말초 신경계의 특징을 일관되도록 조율하는 역할을 하여 운동능력을 향상시킨다고 밝혀졌다 (23). 

이와 같이 운동 특이적으로 근육에서 분비되는 물질에 대한 연구는 지속되고 있다. 예를 들어, Cathepsin B는 기억 능력을 향상시키고, β-aminoisobutyric acid (BAIBA)는 물질 대사에 영향을 미치는 것으로 연구되고 있으며, 그 외에도  Interleukin-15 (IL-15), Fibroblast growth factor 21 (FGF21)와 같이 여러 물질이 운동과 연관되어 연구되고 있다 (24) (그림 4).

그림 4. 운동 시 근골격계에서 분비되는 물질과 그 기능 (위 그림은 (25)의 그림을 수정하여 사용함).

최근 외부적인 물리적 자극이나 내분비계의 변화에 반응하여 오스테오카인 (Osteokine)이라는 뼈 유래 호르몬 분비에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다 (26). 특히, 뼈에서 분비되는 분비물이 뼈 뿐만 아니라 혈중에서도 발견되어 타 기관에 영향을 미친다는 것이 알려지기 시작했다 (27). 예를 들어, 골세포 분비물인 Sclerostin이나 RANKL 등이 혈중에서도 발견되고 근육 생성에도 영향을 미친다는 것이 알려지고 있다 (28, 29). 이는 골세포 분비물이 뼈의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다는 것 뿐만 아니라 뼈가 내분비기관으로써, 타 신체기관에 어떻게 영향을 미치는지 연구가 필요하다는 것을 보여준다. 따라서, 운동의 영향을 크게 받는 뼈에서 분비되는 호르몬에 대한 연구를 통해 새롭게 운동효과를 전달하는 여러 물질을 밝혀낼 수 있다.

​3. 결론 및 Perspective

근육과 뼈는 운동의 물리적인 영향을 직접적으로 받아 변화하는 기관이며, 운동의 종류에 따라 다른 변화 양상을 보인다. 근육의 경우, 운동 종류별로 근육 섬유 종류의 구성이 다르게 나타났고 (1, 2), 뼈의 경우 근력운동 후 골밀도가 증가했던 것에 반해 (12, 13), 근지구력 운동의 영향은 복잡하게 나타났다 (14, 15). 또한, 근육과 뼈는 운동 시 분비물을 통해 운동의 효과를 다른 신체기관에 전달한다. 운동 상황에서 근육이 Irisin (3, 21)이나 Neurturin (23)과 같은 단백질 호르몬 뿐만 아니라, Succinate와 같은 대사체 호르몬을 통해서도 운동의 효과의 전달도 (30) 최근 알려지기 시작했다.  

운동은 대사질환, 근골격계질환, 뇌질환 등에 주요한 치료제로서 적용되고 있으며 특정 암의 경우 발암 억제 또는 암 진행의 지연에 상당한 연관성도 밝혀지고 있다. 다만, 특정 질병에 집중된 치료 효과를 얻기 위해서는 해당 효과를 전달하는 물질의 개발이 필요하다. 운동의 효과를 생화학적으로 이해하기 시작하면서 운동시 완화 또는 치료가 가능한 질병에 직접적인 치료제 개발로 활용이 가능해지기 시작했다. 대표적으로 Irisin의 경우 운동의 인지기능 향상에 부분적으로 기여할 수 있다는 점이 밝혀지면서 알츠하이머 질병 치료제로서 연구가 시작되었다. 하지만 아직은 운동의 생화학적 이해로는 운동의 효과를 제대로 설명할 수 없으며 대사체 호르몬 동정과 같은 새로운 영역에서의 연구도 필요하다. 이를 위해 운동 종류별 생화학적 분석이 유전제 변화부터 발현되어 나오는 단백질, 그리고 단백질 변형에 대한 연구까지 다양하게 이루어져야 한다. 그리고 이를 활용하면 비만, 당뇨병, 비알콜성지방간 등과 같은 대사질환과 근감소증, 근이영양증 그리고 골다공증과 같은 근골격계 질환, 그리고 알츠하이머 질병이나 파킨슨 질병 등과 같은 뇌질환, 그리고 대장암과 유방암 등 운동에 영향을 받는 암과 같이 여러 질병의 치료제 개발이 가능하다. 더불어, 이러한 치료제 개발은 노화가 빠르게 진행되고 있는 현대사회에 운동 처방이 어려운 노령인구의 건강한 삶 유지에 큰 역할을 할 것이다.

4. 참고문헌

1. Howald, H., Hoppeler, H., Claassen, H., Mathieu, O. and Straub, R. (1985) Influences of endurance training on the ultrastructural composition of the different muscle fiber types in humans. Pflugers Arch. 403, 369-376.

2. Wilson, J. M., Loenneke, J. P., Jo, E., Wilson, G. J., Zourdos, M. C. and Kim, J. S. (2012) The effects of endurance, strength, and power training on muscle fiber type shifting. J Strength Cond Res. 26, 1724-1729.

3. Bostrom, P., Wu, J., Jedrychowski, M. P., et al. (2012) A PGC1-alpha-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 481, 463-468.

4. Handschin, C. and Spiegelman, B. M. (2008) The role of exercise and PGC1alpha in inflammation and chronic disease. Nature. 454, 463-469.

5. Hittel, D. S., Axelson, M., Sarna, N., Shearer, J., Huffman, K. M. and Kraus, W. E. (2010) Myostatin decreases with aerobic exercise and associates with insulin resistance. Med Sci Sports Exerc. 42, 2023-2029.

6. Chen, M. M., Zhao, Y. P., Zhao, Y., Deng, S. L. and Yu, K. (2021) Regulation of Myostatin on the Growth and Development of Skeletal Muscle. Front Cell Dev Biol. 9, 785712.

7. Thomas, M., Langley, B., Berry, C., et al. (2000) Myostatin, a negative regulator of muscle growth, functions by inhibiting myoblast proliferation. J Biol Chem. 275, 40235-40243.

8. Podhorska-Okolow, M., Sandri, M., Zampieri, S., Brun, B., Rossini, K. and Carraro, U. (1998) Apoptosis of myofibres and satellite cells: exercise-induced damage in skeletal muscle of the mouse. Neuropathol Appl Neurobiol. 24, 518-531.

9. Sciorati, C., Rigamonti, E., Manfredi, A. A. and Rovere-Querini, P. (2016) Cell death, clearance and immunity in the skeletal muscle. Cell Death Differ. 23, 927-937.

10. Du, H., Shih, C. H., Wosczyna, M. N., et al. (2017) Macrophage-released ADAMTS1 promotes muscle stem cell activation. Nat Commun. 8, 669.

11. Burzyn, D., Kuswanto, W., Kolodin, D., et al. (2013) A special population of regulatory T cells potentiates muscle repair. Cell. 155, 1282-1295.

12. Hong, A. R. and Kim, S. W. (2018) Effects of Resistance Exercise on Bone Health. Endocrinol Metab (Seoul). 33, 435-444.

13. Nomura, S. and Takano-Yamamoto, T. (2000) Molecular events caused by mechanical stress in bone. Matrix Biol. 19, 91-96.

14. Snow-Harter, C., Bouxsein, M. L., Lewis, B. T., Carter, D. R. and Marcus, R. (1992) Effects of resistance and endurance exercise on bone mineral status of young women: a randomized exercise intervention trial. J Bone Miner Res. 7, 761-769.

15. Pickering, M. E., Simon, M., Sornay-Rendu, E., et al. (2017) Serum Sclerostin Increases After Acute Physical Activity. Calcif Tissue Int. 101, 170-173.

16. Bonewald, L. F. (2011) The amazing osteocyte. J Bone Miner Res. 26, 229-238.

17. Handschin, C., Choi, C. S., Chin, S., et al. (2007) Abnormal glucose homeostasis in skeletal muscle-specific PGC-1alpha knockout mice reveals skeletal muscle-pancreatic beta cell crosstalk. J Clin Invest. 117, 3463-3474.

18. Ostrowski, K., Rohde, T., Zacho, M., Asp, S. and Pedersen, B. K. (1998) Evidence that interleukin-6 is produced in human skeletal muscle during prolonged running. J Physiol. 508 ( Pt 3), 949-953.

19. Kistner, T. M., Pedersen, B. K. and Lieberman, D. E. (2022) Interleukin 6 as an energy allocator in muscle tissue. Nat Metab. 4, 170-179.

20. Serrano, A. L., Baeza-Raja, B., Perdiguero, E., Jardi, M. and Munoz-Canoves, P. (2008) Interleukin-6 is an essential regulator of satellite cell-mediated skeletal muscle hypertrophy. Cell Metab. 7, 33-44.

21. Kim, H., Wrann, C. D., Jedrychowski, M., et al. (2018) Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via alphaV Integrin Receptors. Cell. 175, 1756-1768 e1717.

22. Islam, M. R., Valaris, S., Young, M. F., et al. (2021) Exercise hormone irisin is a critical regulator of cognitive function. Nature Metabolism. 3, 1058-1070.

23. Correia, J. C., Kelahmetoglu, Y., Jannig, P. R., et al. (2021) Muscle-secreted neurturin couples myofiber oxidative metabolism and slow motor neuron identity. Cell Metab. 33, 2215-2230 e2218.

24. Leal, L. G., Lopes, M. A. and Batista, M. L., Jr. (2018) Physical Exercise-Induced Myokines and Muscle-Adipose Tissue Crosstalk: A Review of Current Knowledge and the Implications for Health and Metabolic Diseases. Front Physiol. 9, 1307.

25. Febbraio, M. A. (2017) Exercise metabolism in 2016: Health benefits of exercise - more than meets the eye! Nat Rev Endocrinol. 13, 72-74.

26. Shimonty, A., Bonewald, L. F. and Huot, J. R. (2023) Metabolic Health and Disease: A Role of Osteokines? Calcified Tissue International. 113, 21-38.

27. Komori, T. (2020) Functions of Osteocalcin in Bone, Pancreas, Testis, and Muscle. Int J Mol Sci. 21

28. Aryana, I., Rini, S. S. and Soejono, C. H. (2022) Importance of Sclerostin as Bone-Muscle Mediator Crosstalk. Ann Geriatr Med Res. 26, 72-82.

29. Marcadet, L., Bouredji, Z., Argaw, A. and Frenette, J. (2022) The Roles of RANK/RANKL/OPG in Cardiac, Skeletal, and Smooth Muscles in Health and Disease. Front Cell Dev Biol. 10, 903657.

30. Reddy, A., Bozi, L. H. M., Yaghi, O. K., et al. (2020) pH-Gated Succinate Secretion Regulates Muscle Remodeling in Response to Exercise. Cell. 183, 62-75.e17.