생화학분자생물학회

만성염증질환 및 그에 따른 암종 발현

(Chronic inflammation and its mediated cancer development)

배안나: 계명대학교 의과대학 해부학교실​ (sand31@hanmail.net)

박종호: 계명대학교 의과대학 해부학교실​ (jpark@dsmc.or.kr)

1. 서론 

 염증은 선천면역(innate immunity)의 일부로 자가면역기전, 조직손상에 반응하여 다양한 화학적 네트워크 통해 조직을 ‘치유’ 하도록 설계된 반응이다 (1). 이러한 염증 반응은 역설적이게도 우리 몸에 해로운 병리학적 과정에 기여하기도 하는데 바로 만성염증(Chronic inflammation)이다. 특히, 악성종양의 15%는 세균감염에 의해 만성염증이 유발된다고 알려져 있으며, 대표적으로 간염 바이러스(hepatitis virus)로 인한 간암, 유두종 바이러스(papillomavirus)에 의한 자궁경부암, 헬리코박터균(helicobactor pylori)에 의한 위암 등이 있다 (1). 뿐만 아니라, 과도한 음주, 흡연 등으로 인해 유도되는 여러 염증(예:췌장염) 으로부터 발생하는 암종(췌장암) 등 이러한 염증의 만성화가 종양생성에 관여할 수 있다는 사실을 여러 연구결과들이 뒷받침하면서 항염증제를 이용한 항사이토카인 치료법과 인산화효소(kinase) 활성을 차단하는 생물학적 제제에 대한 연구가 이루어졌다 (2). 그러나 과도한 면역반응 유도 및 안구질환 등 심각한 부작용을 유도하는 문제점을 발견하였다 (2,3). 이러한 한계점을 극복하기 위해 만성염증 발병을 초기에 완화 혹은 차단하는 안전한 약제를 개발하기 위한 다양한 연구가 필수적이다. 따라서 본론에서는 만성염증으로 인해 종양이 발생하는 면역시스템에 대하여 소개하고 향후 치료제의 가능성 및 연구의 필요성에 대해 말해보고자 한다. 

2. 본론: 염증의 정의 및 위험성

2.1 염증 관련 세포와 그들만의 언어 ‘사이토카인’

급성염증반응(acute inflammation)은 외부감염이나 손상에 대한 첫 번째 방어선으로 면역반응을 촉진한다. 선천면역체계는 호중구(neutrophils), 대식세포(macrophage), 비만세포(mast cell) 등의 면역세포로 구성되어 있으며 이 세포들은 병원체, 괴사물질의 식세포작용에 참여하여 소멸을 매개하는 것으로 알려져 있다 (4,5). 더욱이 항원제시세포(Antigen Presenting Cell, APC)들은 적응면역(adaptive immunity) 활성화를 위해 또 다른 면역세포인 T세포에 특정 항원을 제공한다. 따라서 급성염증은 병원체를 제거하고 감염으로부터 신체를 보호할 수 있다. 그러나 급성염증반응이 제때 해결되지 않으면 만성염증으로 전환되어 면역억제세포와 사이토카인(cytokine)이 활성화되는 미세환경이 조성될 수 있다 (4,6). 염증인자의 지속 생성과 조직의 손상으로 인한 만성염증에는 M2-대식세포, 골수유래-면역억제세포(myeloid-derived suppressor cells, MDSC), 비만세포, 조절T세포(Treg) 등이 대표적 잘 알려져 있다 (7). 이들이 침윤되면 그들만의 소통이 가능한 언어인 TNF-α, Interleukin(IL)-1β과 IL-6와 같은 염증유도인자-사이토카인들이 생성 및 분출되며 종양 유전자의 활성화, DNA 및 단백질 손상, 활성산소 (Reactive oxygen species, ROS) 방출을 촉진하게 된다 (그림1)(8,9). 이후, DNA에 손상을 주거나 돌연변이를 일으켜 종양이 형성되면 염증세포들이 분비한 다량의 사이토카인들이 염증성미세환경 (inflammatory micro-environment)을 변화시켜 종양의 특징인 세포 증식, 침윤 및 암-전이를 쉽게 만들게 된다 (6). 

그림 1. 염증의 발달 단계

2.2 염증과 동시에 유도되는 조직섬유화

만성염증이 위험한 이유는 조직섬유화를 동시에 유도하기 때문이다. 조직섬유화란 원래 조직에 상처가 유도된 경우, 정상 조직으로 다시 치유해주는 과정이나, 콜라젠, 피브로넥틴, 세포외기질 등 섬유화 관련 인자 등의 과도한 축적이 유도되면서 원래 장기의 기능을 망가뜨리게 된다 (10). 섬유화 과정에서는 앞선 염증반응에서 생성된 TNF-α, IL-1β 뿐만 아니라, TGF-beta, IL-5, IL-13 등 또한 관련이 있으며 (11,12), 고형 암종의 경우 암종 크기의 90%를 섬유화 부분이 차지하며 이를 장벽으로 삼아 여러 항암제의 효과를 상쇄한다 (13). 각 암종의 특징에 대해서는 잘 밝혀졌으나, 아직 조직 섬유화가 어떻게 면역작용과 면역항암제의 효과를 조절하는지에 대한 연구는 아직 진행중이다. 따라서, 염증을 조절함과 동시에 조직섬유화를 줄여 항암 효과를 높이는 방법이 필요할 것으로 보인다.

2.3 염증의 종양 발생 및 촉진 경로

 염증세포에 의해 ROS와 활성질소종(reactive nitrogen intermediat, RNI) 발생되고, 이들이 만성적으로 생성되면 유전자의 산화 스트레스와 질화반응에 의해서 DNA 돌연변이가 생길 수 있다 (14). 또한 염증에 의해서 종양 발생을 유도하는 NF-kB, STAT3및 HIF1a와 같은 전자인자가 발현하면서 후생적 변화를 초래하게된다 (15). 이렇게 활성화된 전자인자에 의해 염증성효소(Cyclooxygenase(COX)-2) 및 주요 사이토카인(TNF-a 및 IL-6) 발현을 중재하여 생존, 증식, 성장, 혈관 신생 등을 포함한 종양 형성 과정에 참여한다 (4,16). 따라서 NF-κB 또는 STAT3의 억제 기전은 혈관 신생을 방해하고 종양 성장을 감소시키는 염증매개체의 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 그러나 최근 연구에 따르면 NF-κB 억제제를 이용한 항염 효과를 기대했으나 장기간의 NF-κB의 억제는 심각한 면역 결핍을 초래하였고 합병증과 간 손상으로 인해 개발이 어려워졌다 (16). 또한 STAT3 억제제를 이용하여 종양의 생성 억제를 유도하는 기전을 통해 21명의 암환자에게서 12개월 투약한 결과, 약물 독성에 대해서는 안전하다는 결론을 얻었지만 더 진보된 임상 시험 결과가 요구되고 있다 (17). 

2.4 그들만의 언어를 통한 종양 미세환경 변화

 일반적으로 적응면역반응에서 관여하는 T세포는 종양 형성 및 진행을 억제한다 (4). 하지만 일부 T세포는 종양 형성을 촉진하는데 대표적인 예로 보조 T세포(T helper, Th)2, Th17, Treg 등이 있으며 그들의 언어인 사이토카인 혹은 케모카인의 분비를 통해 조절을 하게 된다 (그림2)(18). Th2 세포는 기생충과 같은 세포 외 면역작용에 대한 반응을 조절할 뿐만 아니라 알러지 반응 및 암을 포함한 만성 염증 질환에도 관여한다. 종양 미세 환경에서 흉선간질성 림프구 신생인자 (thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 와 같은 종양 유래 인자에 노출된 Th2세포는 대식세포를 통하여 직, 간접적으로 종양 형성을 촉진하는 것으로 알려져 있다 (18,19). 또한 Th2세포는 IL-4와 IL-13을 생성하여 면역을 조절하는데 유방암 환자의 종양부위에서 높은 수준의 Th2세포유래 사이토카인이 검출되었고 종양 침윤 CD4+T세포의 양은 종양 형성 및 전이와 양의 상관관계가 있음이 밝혀졌다 (19,20). 다음으로 Th17세포는 종양 예후와 관련이 있으며 혈관 신생을 유도하고 면역반응을 억제함으로서 종양 성장을 촉진하는 것으로 보고 되어있다 (4). 마지막으로 Treg의 경우, 수지상세포(dendritic cell) 성숙을 억제하고 식세포작용 및 cytotoxic T lymphocyte(CTL)의 면역반응을 차단하여 종양 성장을 진행한다 (21,22). 또한, Treg은 면역억제신호기전으로 알려진 Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen(CTLA)-4를 통해 면역반응을 억제하고 여러 사이토카인을 분비하여 다른T세포를 사멸을 유도함으로써 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)에 대한 면역반응을 막게 된다. 실제로 다양한 유형의 암에서 Treg의 축적은 낮은 생존율과 관계가 있다 (23).

그림 2. 면역세포들에 의한 환경 변화

2.5 항염증제의 항암 효과 

선천성 및 적응성 면역 관련 기전을 표적으로 하는 항염증제가 항암효과를 보이는 결과가 많은 연구를 통해 보고되었다. 비스테로이드제제(NASID)는 주로 COX 효소의 활성을 억제하여 프로스타글란딘의 합성을 억제하는 약물군이며 대표적으로 아스피린이 있는데 유방암 환자에게 양성 유방암이 16% 감소했다는 결과가 있었다 (10,24). 하지만 아스피린과 같은 비스테로이드성 항염증제는 장기간 투여할 수 없는 부작용 때문에 후속적인 연구가 더 필요하다 (25). 또한, 이부프로펜과 덱사메타존 또한 항염증제, 면역억제제, 항암제로 사용되고 있으나 그러나 물에 대한 용해도가 낮아 경구투여 후 생체이용률이 낮고 부작용이 많다는 것이 큰 단점이기 때문에 이를 최소화하는 연구가 지속적으로 필요하다 (26-28). 현재 새롭고 다양한 치료 전략이 임상 또는 전임상 종양 모델에 적용하여 관찰 중이며 염증 반응의 감소가 항암치료의 효능을 향상시킬 것으로 기대하고 있다. 

3. 결론 

염증은 종양의 발달 및 진행 뿐만 아니라 치료에 대한 측면에서도 영향을 미친다. 세포들 사이의 복잡한 환경에 의해 면역체계가 종양 발달과 진행에 있어서 여러 복잡한 메커니즘에 의해 조절되는지 수많은 연구 결과들이 쏟아지고 있다. 많은 선행연구들을 통해 만성염증이 종양의 표지인자임이 밝혀졌으며, 면역치료의 효과가 상당히 낮은 고형암의 암미세환경은 면역감시(immune surveillance)를 회피할 수 있다는 점에서 만성염증환경과 상당히 유사한 것으로 알려져 있다. 또한, 팬더믹을 일으켰던 COVID-19과 같은 바이러스로 인한 위협에서도 경험했듯이, 앞으로 예상하지 못한 바이러스로 인한 염증으로 고통받을 수 있으며 서구화된 식단으로 인해 증가하는 비알콜성 지방간염 또한 간암 발생의 큰 위협으로 떠오르고 있다. 이러한 이유로 만성염증의 연구를 통해 저해 기전을 밝혀낼 수 있다면 어떠한 조직 및 장기에서든 항염의 효과뿐만 아니라 항암의 효과를 볼 수 있을 것이라 기대하며 인구의 건강한 삶 유지에 큰 역할을 할 것이라고 생각된다 (그림3).

그림 3. 염증 억제를 통한 항암의 효과 

참고문헌 

1. Coussens LM and Werb Z (2002) Inflammation and cancer. Nature 420, 860-7.

28. Diakos CI, Charles KA and McMillan DC et al (2014) Cancer-related inflammation and treatment effectiveness. Lancet Oncol 15, e493-503.​ ​