생화학분자생물학회

Altered ISGylation drives aberrant macrophage-dependent immune responses during SARS-CoV-2 infection

전영주​

충남대학교 의과대학 생화학교실

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Severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus (CoV) 2 (SARS-CoV-2) 감염에 의한 COVID-19의 심각성과 사망률은 바이러스의 면역기피, 과도한 염증반응과 그로 인한 사이토카인폭풍과 밀접한 상관관계를 갖고 있다. 따라서 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)의 생성 및 기능을 억제하는 면역요법 전략을 통해 COVID-19의 진행을 제어하고자 하는 임상실험이 활발히 이루어지고 있는 것은 그리 놀라운 일은 아닐 것이다. 그러나 SARS-CoV-2가 어떠한 기작을 통해 폭발적인 사이토카인폭풍을 일으키는지는 여전히 미스테리로 남아 있었다. 본 논문에서 자자들은 Influenza 혹은 Zika 바이러스와는 달리, SARS-CoV-2는 인간의 면역 및 방어 기작의 중요 축으로 작용하는 것으로 알려진 유비퀴틴-유사 단백질, interferon-stimulated gene 15 (ISG15)에 의한 수식화 (ISGylation, ISG15화)를 탈ISG15화(DeISGylation)하는 길항작용을 함으로써 사이토카인폭풍을 야기함을 발견하였다. SARS-CoV-2에 의해 생성된 파파인-유사 단백질분해효소(papain-like protease) PLpro는 탈ISG15화를 야기함으로써 free form의 ISG15을 생성하고 이 free form의 ISG15은 자가포식(autophagy) 및 비전형적 분비 기작을 통해 분비된다. 분비된 free form의 ISG15은 사이토카인-유사 기능을 수행하여 대식세포의 분극(macrophage polarization)을 야기하고 이로 인해 대식세포는 전염증성 표현형을 획득하게 됨으로써 염증유발 유전자 및 전염증성 사이토카인의 발현을 크게 증가시키게 되는데, 이는 결국 COVID-19의 슈퍼염증반응으로 직결되는 결과를 낳게 된다. 저자들의 이러한 발견은 SARS-CoV-2의 폭발적 염증반응을 통한 면역발병기전(immunopathogenesis) 이해에 커다란 기여를 했을 뿐 아니라, SARS-CoV-2의 PLpro 활성 억제 및 free form의 ISG15 중화(neutralization) 전략이 COVID-19 환자의 치료에 효과적일 수 있음을 제시하는 점에서도 그 의의가 크다고 할 수 있다. 

논문 출처: Nature Immunology 22(11):1416-1427, 2021

저자: Munnur D, Teo Q, Eggermont D, Lee Horace HY, Thery F, Ho J, van Leur SW, Ng Wilson WS, Siu Lewis YL, Beling A, Ploegh H, Pinto-Fernandez A, Damianou A, Kessler B, Impens F, Mok Chris KP, Sanyal S.