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The 26S Proteasome Utilizes a Kinetic Gateway to Prioritize Substrate Degradation

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    관리자
  • 작성일자

    2019-11-11
  • 조회수

    722

The 26S Proteasome Utilizes a Kinetic Gateway to Prioritize Substrate Degradation

 

 

이병훈 (DGIST 뉴바이올로지)

 

 

 

  세포 내 주요 단백질분해 효소 복합체인 proteasome은 단백질 퀄리티 컨트롤, 단백질 항상성 유지, 다양한 세포 작용의 조절을 포함하는 필수적인 역할들을 담당하고 있다. 26S proteasome holoenzyme은 단백질기질을 직접 분해하는 촉매성 core particle (CP)과 이러한 과정을 섬세하게 조율하는 regulatory particle (RP)로 크게 구성되어 있으며, RP의 경우 유비퀴틴 결합체(ubiquitin conjugate) 인지(binding), 기질 풀림(unfolding) 및 전달(translocation), 탈유비퀴틴화 작용(deubiquitination) 등의 다양한 기능들을 수행하고 있다. 최근 Cryo-EM 기술을 이용한 proteasome 복합체들의 고해상도 구조들이 알려지면서 proteasome이 다양한 상태(state)로 존재함이 밝혀지고 있으며, 이 단백질분해 효소체의 근본적인 이해를 위한 중요한 단서들을 제공하고 있다. 하지만 정확히 언제, 어떻게 단백질기질이 proteasome에 의해 인지되어 최종적으로 분해되는지에 대한 턴오버 동역학(turnover kinetics)은 여전히 불분명한 채로 남아 있어 왔다.

  본 논문에서 University of California, Berkeley의 Andreas Martin 그룹은 fluorophore로 labeling한 reconstituted proteasome과 유비퀴틴화 기질, 그리고 다양한 FRET 기반 실험기법 및 FP 기반 anisotropy 기법을 통해서 proteasome에 의한 단백질기질 인지부터 분해까지의 완전한 정량적 동역학 정보를 밝혀내었다. 특히 단백질기질 분해의 commitment 단계(탈유비퀴틴화, 전달, 풀림)의 시간(즉, τ ≥ 15 s)에 비해 단백질기질의 engagement 단계(유비퀴틴 인지, initiator tail 삽입)의 시간(즉, τ ≤ 3 s)이 상대적으로 빠른 것으로 관찰되었으며, 따라서 proteasome에 의한 단백질분해의 rate-limiting 단계는 기질의 풀림일 것으로 예상할 수 있다. 또한, initiator region이 충분히 길지 않을 경우 단백질기질은 engagement 단계에서 단백질기질 분해 단계로 진행되지 않고 reject되며, 하나 이상의 유비퀴틴 사슬(ubiquitin chain)을 포함하는 기질일 경우에는 탈유비퀴틴화 작용으로 인한 initiator region을 더 길게 노출시킬 경우 기질 분해를 촉진하기도 한다는 사실이 새로이 증명되었다. 본 연구는 중요한 약물 타겟인 proteasome을 저해하거나 활성화시키는 새로운 전략들을 구상함에 있어서 중요하게 고려할 만한 근본적인 작동 원리들을 새롭게 밝혀내었다.

 

논문출처: Cell. 2019 April 4;177(2):286-298

저자: Bard JAM, Bashore C, Dong KC, Martin A.

 

 


 

그림 1. 26S proteasome 에 의한 기질 프로세싱 동역학 과정

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