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우수논문소개

Network-based screen in iPSC-derived cells reveals therapeutic candidate for heart valve disease

  • 작성자

    박준태(인천대학교)
  • 작성일자

    2021-03-02
  • 조회수

    0

Network-based screen in iPSC-derived cells reveals therapeutic candidate for heart valve disease

 

박준태 (인천대학교 생명과학부)

 

 기계 학습 기술을 사용한 네트워크 기반 약물 스크리닝은 질병 유전자 네트워크를 정상적인 유전자 네트워크로 복원 할 수 있는 약물을 발견하는 효과적인 전략이다.

 이전 연구에서 이 논문의 연구원들은 NOTCH1의 반수체 결핍이 세 번째로 가장 흔한 심장 질환인 "칼슘 대동맥 판막 질환"(CAVD)으로 이어질 수 있음을 발견하였다. 현재까지CAVD에 대한 근본적인 치료법은 없으며, 단지 질병을 완화하기 위해 매년 미국에서 100,000 건 이상의 외과적 판막 교체가 수행되고 있다. 판막 석회화가 나이가 들어감에 따라 진행된다는 점을 감안할 때, 진행을 늦추거나 중단 시킬 수 있는 의료 요법은 매우 중요할 것이다.

 이 연구에서 환자 유래 Notch1 +/– iPSC 유래 내피 세포 (EC)를 1595 개의 약물에 노출 시킨 다음, 표적 RNA-seq를 수행하여 119 개 주요 유전자의 발현을 분석하였다. 학습된 기계 학습 알고리즘에 의해 NOTCH1 +/- EC를 NOTCH1 +/+ EC로 회복 시킬 수 있는 8 개 약물을 발견하였다. 이 중 에스트로겐 관련 수용체 α (ERRα) 억제제인 XCT790은 주요 유전자 조절 노드인 SOX7 및 TCF4 네트워크에서 가장 강력한 회복 효과를 나타내었다. 또한 XCT790은 석회화 된 삼첨판 및 이첨판 판막 모두에서 조절 장애 유전자를 정상 상태로 광범위하게 복원하는 데 효과적이었다.

 XCT790은 대동맥 판막 질환이 있는 Notch1 반수체 결핍 마우스 모델에서 대동맥 판막 두께, 석회화 정도 및 판막 협착 초음파 징후를 크게 감소 시켰다. XCT790은 또한 골아세포 전사조절인자 (RUNX2)를 발현하는 대동맥 판막 세포를 감소 시켰는데, 이는 CAVD의 기초가 되는 골 형성 세포로의 형성을 저해한다는 것을 나타낸다. 

 

 XCT790은 대동맥 판막 석회화를 치료하는 데 필요한 기초 단계가 될 것이다. 판막 비후를 제한하는XCT790의 효능을 감안할 때, XCT790이 유아기, 심지어 태아에서도 판막 협착의 진행을 막을 수 있는 가능성에 대해서는 추가 연구가 필요하다.

 

논문출처: Science 2021 Feb 12;371(6530):eabd0724.

저자: Christina V Theodoris, Ping Zhou, Lei Liu, Yu Zhang, Tomohiro Nishino, Yu Huang, Aleksandra Kostina, Sanjeev S Ranade, Casey A Gifford, Vladimir Uspenskiy, Anna Malashicheva, Sheng Ding, Deepak Srivastava

 

   

 

그림 1. 표적 RNA-seq 및 기계 학습을 이용하여 CAVD 유전자 네트워크를 정상 유전자 네트워크로 바꿀 수 있는 물질을 찾아내었다.

 

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