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High speed of fork progression induces DNA replication stress and genomic instability

  • 작성자

    관리자
  • 작성일자

    2018-08-01
  • 조회수

    289

High speed of fork progression induces DNA replication stress and genomic instability

 

장정희 (계명대학교 의과대학 약리학교실)

 


유전체 무결성을 확보하기 위해서는, 엄격한 조절을 받는 정확한 DNA 복제 과정이 요구된다. 인간 세포들에서는 S기에 수천 개의 복제 원점(Origin of Replication)들이 적절하게 활성화되고, 완벽한 DNA 복제를 위해 복제 포크(Replication Fork)의 진행속도는 세포분열의 속도와 맞추어 조정된다. 이때, 복제 스트레스(Replication Stress)는 복제 포크를 정체시키고 유전체 불안정성을 가속화시킬 수 있다. 복제 스트레스가 암을 촉진하는 역할을 한다는 것이 알려져 있음에도 불구하고 복제 스트레스의 분자적 기전은 상세하게 알려져 있지 않다. 본 논문에서 저자들은 복제 스트레스와 관련하여 Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP)를 저해하면 복제 포크가 정체되고 붕괴된다는 것을 증명하였다. 복제 포크의 진행이 정상 속도보다 40% 빠르게 비정상적으로 가속되면 DNA 손상이 유발된다. 또한, 복제 원점의 활성화에 관여하는 Treslin 또는 MTBP(Mdm2-Binding Protein) 단백들이 결핍되면 복제 포크의 속도가 역치 이상으로 증가되고, DNA 손상 대응 경로가 유도됨을 보고하였다. 기전적으로는 Poly(ADP-Ribosyl)ation (PARylation)PCNA Interactor p21Cip1 (p21)이 복제 포크를 진행시키는 결정적인 조절 분자라고 저자들은 밝히고 있다. , PARP1 p53에 의해 조화롭게 지배되는 복제 포크 속도 조절 네트워크에서 PARylationp21은 복제 포크 속도의 억제 분자로서 작용한다. 게다가 복제 포크 수준에서 PARylation은 복제 스트레스의 센서로 작용한다.

본 논문의 연구결과들은 복제 포크 진행의 가속화가 복제 스트레스와 DNA 손상을 촉발하는 하나의 일반적인 기전임을 시사한다. 이는 복제 포크의 속도 조절 기전뿐만 아니라 암치료를 위한 이론적 근거 제시 및 유전체 불안정성에 대한 개념적 이해를 돕는데 기여한다.

 

 

논문출처: Nature 2018 Jun 27. doi: 10.1038/s41586-018-0261-5.

저자: Maya-Mendoza, A., Moudry, P., Merchut-Maya, J. M., Lee, M., Strauss, R., Bartek, J.

 


 

그림. 세포분열 중 정상S기와 DNA손상 후의 복제 포크 속도 조절 네트워크 모델

PARP1 활성은 복제 스트레스 연관성 DNA 손상의 초기 센서임. PARylation은 복제 포크 진행을 억제하고 p53을 변동시켜 또 다른 복제 포크 진행 억제분자인 p21을 활성화 시킴.

(적색화살표: 억제, 청색화살표: 활성화) 

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