생화학분자생물학회

치매 DTC(Diagnosis, Treatment, and Care) 융합 연구단

Ⅰ. 설립배경

 그림 1. 사업단의 비전 및 목표

세계보건기구(WHO) 추정 2050년까지 60세 이상 전 세계 인구가 200억 명이 될 것으로 전망되고 있으며 이러한 전 세계적인 인구 고령화 추세로 인해 치매(Dementia)는 심각한 사회 문제로 대두되고 있다. 특히 우리나라의 경우 2050년까지 65세 이상 치매 유병률은 현재의 2배 수준까지 증가할 것으로 예측되고 있다. 따라서 치매환자의 급속한 증가에 따른 사회적 부담의 완화를 위해 국가적 대책 마련이 시급한 상황이다. 이러한 요구에 부합하기 위해 2016년 정부 출연 연구소를 중심으로 국가 현안인 치매의 해결을 위한 목적 지향적 일몰형 융복합 연구기관인 치매 DTC 융합 연구단이 출범되었다. 치매 DTC 융합 연구단은 KIST(한국과학기술연구원), 한국과학기술정보연구원, 한국한의학연구원, 한국생명공학연구원 등 정부출연연구기관을 중심으로 대학, 병원, 기업을 연계하는 다양한 분야의 전문가가 모여 치매 조기 예측, 치료제, 평가 플랫폼 및 라이프 케어 로봇의 혁신적 기술 개발을 목표로 연구를 수행하고 있다.

Ⅱ. 연구 목표 및 내용

그림 2. 사업단의 핵심 전략

“치매”란 퇴행성 뇌 질환 또는 뇌혈관계 질환 등으로 인해 기억력, 언어능력, 지남력, 판단력 및 수행능력과 같은 인지 기능의 손상 및 인격의 변화가 일어나는 후천적인 다발성 장애를 말한다. 치매의 가장 흔한 형태는 알츠하이머성 치매(Alzheimer’s Disease; AD)로 전체 치매의 50%에서 70%에 달한다. 이외에도 혈관성 치매(25%), 레비소체병(15%), 전두 측두엽 치매, 파킨슨 치매, 알코올성 치매 그리고 이마 관자엽 치매 등이 있다. 가장 대표적인 치매 종류 중 하나인 알츠하이머병은 뇌세포의 퇴화로 인한 질병으로 1907년 이를 최초 발견한 독일 알츠하이머 의사의 이름에서 유래한 질병이다. 전체 치매환자의 71%를 차지하는 알츠하이머성 치매는 아밀로이드 플라크(Amyloid Plaque)와 실타래처럼 엉킨 신경섬유다발(Neurofibrillary Tangle)이 뇌에 축적되는 질환으로 분류된다. 혈관 치매는 뇌의 혈액 공급에 이상이 생겨 생기는 치매로, 두 번째로 가장 흔한 치매이다. 이러한 혈관 치매는 고혈압, 당뇨, 고지혈 등이 있는 경우 또 흡연을 하거나 과음을 자주 할 경우 발생 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다. 루이츠 치매와 파킨슨 치매는 ‘파킨슨 증상’이라 불리는 손의 떨림, 행동이 느려짐, 뻣뻣한 움직임, 종종걸음 등의 움직임의 장애가 나타나는 치매이다. 해당 치매 환자의 뇌를 관찰해보면 독일의 학자 루이가 처음 발견한 ‘루이체’라는 단백질 덩어리가 관찰되는 것이 특징으로 시누클린 단백질 이상에 의해 생기는 것으로 알려져 있다.

이렇듯 치매의 원인은 다양하지만, 공통적인 위험요소는 고령화로 인한 노화현상으로, 65세 이상 노인에서 연령이 5세 증가 시 치매 유병률은 2배씩 높아지는 것으로 보고되고 있다. 나이대별로 보면 65~69세에서는 발병률이 1.3~3.6%이나 85세 이상에서는 30.5~33.2%로 급증하는 것으로 알려져 있다. 이러한 질병의 특성과 범세계적인 고령화로 인해 치매환자수가 급증하고 있다. 2013년에는 4,435만 명의 치매환자가 있는 것으로 파악되었고 2030년에는 7562만 명, 2050년에는 1억 3,546만 명에 이를 것으로 추산되고 있다. 따라서 치매 관리를 위한 사회경제적 부담 또한 급격하게 증가하고 있다. 2015년 전 세계적인 치매 관리비는 8,180억 달러(201조 4,880억 원)이었다고 추산되고 있고 2030년에는 약 2조 달러(2,315조 6,000억 원)을 넘을 것으로 추산된다.

현재 치매 관련 바이오마커의 부재로 인하여 치매를 진단하는 데에는 전문가의 문진, 인지 기능 평가, 뇌 영상 검사 등의 결과를 종합하여 판단하므로 진단 시까지 많은 시간이 소요된다. 치매의 조기검진을 통한 치료시기가 1년만 앞당겨져도 20년 후 유병률은 약 10%가 감소된다는 점을 놓고 미루어 볼 때 치매의 조기 예측 기술의 필요성이 매우 높다고 할 수 있다.

치매의 근원적 치료제는 현재 존재하지 않는다. 현재 식약청에서 승인된 치료제는 크게 콜린성 신경계 조절 약물과 NMDA(N-Methyl-D-Aspartic Acid) 수용체 길항제 약물로 분류된다. 이러한 치료제는 증상의 완화 작용에만 이르는 수준으로 근본적인 원인에 대한 치료제는 없는 실정이다. 이러한 알츠하이머 치료제의 경우 후보물질 성공률이 매우 낮음(0.5%)에도 불구하고 전 세계적으로 치료제 개발이 지속되고 있다. 현재 Phase III에 24종류, Phase II에 45종류, Phase I에 24종류의 파이프라인 물질이 존재하고 있다. 하지만 대부분 임상실험 진행 중이며 증상 대비 인지 기능 개선제, 질병 조절 치료제 역할로 보다 더 다원화된 근원적인 치매 치료제의 개발이 필요한 실정이다.

마지막으로 치매관리비에는 치매환자의 치료와 조호를 위해 직접 지출되는 직접 비용과 치매 조호자의 노동시간 손실률 및 조호 부담으로 인한 건강관리 비용의 증가와 같은 간접 비용이 포함된다. OECD 국가에서는 주로 친척이나 친구가 환자를 돌보며 성인 10명 중 1명이 비공식 조호자로 활동하고 있는 것으로 보고되고 있다. 우리나라의 경우도 2011년 시행된 ‘치매 노인 실태조사’에서 주 조호자는 치매환자와 가족관계(90.1%)가 가장 많고 하루 평균 5시간 정도를 할애하고 있는 것으로 조사되어 가족에게 상당한 부담으로 작용하여 치매 발병 후 보호자 27%가 직장을 퇴사하고 51%가 노동시간을 축소하는 것으로 보고 되었다. 따라서 치매의 조기 진단 및 치료제 개발 이외에도 이러한 치매환자의 조호 부담을 덜기 위한 해결책 개발도 매우 시급하다.

이를 위하여 치매 DTC 융합 연구단은 (1) 치매 조기 예측 기술 개발 및 (2) 근원적 치료제 개발을 목표로 하고 있으며, 또한 치매 환자의 조호 부담을 덜기 위한 (3) 라이프 케어 로봇 시스템 개발을 목표로 한다. 지난 2015~2018년 동안 핵심요소 기술을 개발하고, 2018년~2021년 연구기간 동안 치료제의 전임상 시험, 조기 예측 시스템 임상 검증, 인지 재활 로봇의 환자 적용을 수행할 예정이며, 2021년 이후 웨어러블 디바이스 기반 치매 진단 시스템의 개발, 임상 진입 치료 후보물질 2종, 인지 재활 훈련 앱 8종, 라이프 케어 로봇 1종 개발 및 신규 치매 평가 플랫폼 개발을 목적으로 연구를 수행 중에 있다.

1. 생체신호 기반 치매 조기 예측 기술 개발팀

다양한 치매의 원인 중 뇌종양, 우울증, 갑상선 질환, 약물 부작용 영양 문제 등은 조기 발견 시 호전될 가능성이 높은 것으로 알려져 있다. 또한 혈관성 치매의 위험 인자 또한 관리 및 적절한 치료제 사용으로 악화를 방지할 수 있다. 그뿐만 아니라 알츠하이머병도 조기 발견 후 치료하면 인지 기능의 저하를 더 늦출 수 있는 것으로 알려져 있다. 치매는 조기 발견과 치료가 따라서 매우 중요하다.

최지현 박사(KIST, 책임연구원) 연구팀과 전홍우 박사(KISTI, 책임연구원) 연구팀은 삼성의료원 나덕렬 교수팀과 함께 사람의 뇌 기능이 떨어지면 뇌 영역에 따라 건강할 때와 다른 뇌파가 나온다는 점에 착안해 신경퇴화에 따른 치매 생체 신호 분석(뇌파/시선/자세)을 통해 치매를 조기 예측하기 위한 기술을 개발하고 있다. 최지현 박사는 뇌파 연구를 통해 뇌의 비밀을 밝히고 치매의 원인과 치료법을 연구 중이며, 이러한 노력의 결과로 최근 렘수면 동안의 뇌파 분석을 통해 향후 치매를 비롯한 특정 질병과 수면 질환 간 연관성을 연구하는 실마리를 찾았을 뿐만 아니라 치매 환자는 눈의 동공이 한쪽으로 쏠리는 등 움직임도 정상인과 차이가 난다는 점 또한 발견하였다. 이 연구 결과는 약물이나 유전자 변형 없이 KIST에서 자체 개발한 고해상도 뇌파 맵을 이용해 얻은 결과이다. 연구진은 이러한 치매 환자의 생체신호와 병원 기록을 종합적으로 분석하여 빅데이터 플랫폼을 구축하고 이를 인공지능 기술과 융합하여 가상 HMD와 웨어러블 시스템을 연동한다는 목표를 가지고 있다.

그림 3. VR-EEG 기반 치매 조기 예측 기술 개발, 정상인 및 치매 환자 대상 웨어러블 디바이스 시스템 구축 및 검사 패러다임 개발

2. 치매의 근원적 치료를 위한 치료제 개발팀

불행히도 알츠하이머병의 정확한 발병 원인과 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 다만 병리적인 특징으로 베타 아밀로이드 단백질과 타우 단백질의 응집이 뇌 속에서 관찰되며, 그로 인해 기억력 저하 및 언어능력, 시공간 파악 능력이 저하된다고 알려져 있다. 이러한 알츠하이머병 치료제는 인지 능력의 저하를 신경세포 간 신호전달의 문제를 해결해 주면 치매가 치료될 것이라는 가설에서 출발했다. 미국식품의약국 (FDA)에서 현재 치료제로 허가받은 물질들은 Tacrine, Donepezil, Rivastgmine, Galatamine과 같은 Cholinesterase Inhibitor들로, 이를 통해 신경전달물질인 아세틸콜린의 양을 증가시킨다. 하지만 이러한 치료제들은 일시적인 환자의 인지 능력 향상을 가져오기는 하지만 근본적인 치료를 할 수 있는 치료제라 말할 수 없다.

이러한 기존 치료제의 제한점을 극복하고자 지난 수십 년간의 치매 치료제 개발 연구는 정상인에 비해 알츠하이머 환자에게서 많이 발견되는 베타 아밀로이드 단백질과 타우 단백질의 응집 현상에 초점이 맞춰졌다. 이를 위해 뇌조직에서 Aβ의 생성을 감소시키거나, Aβ의 Aggregation 억제, Aβ의 분해 및 배설을 촉진시키는 전략들이 수립되었다. 하지만 해외 유명 제약회사들이 주도하던 아밀로이드 표적 알츠하이머 치매 치료제들의 연이은 임상 실패로 인해 새로운 치료 표적을 찾아야 한다는 인식이 고조되고 있다. 이러한 치매 치료제 연구 방향에 부합하여 치매 융합 연구단은 치매 치료를 위한 표적의 다원화를 통해 근원적 치매 치료제 개발을 시도하고 있다.

박기덕(KIST 책임연구원) 박사는 치매 환자의 뇌에서 발견되는 이상 현상을 바로잡아주는 약물 개발로 치매 치료제에 도전장을 내밀었다. 박 박사 연구팀은, 2014년 공동연구팀인 KIST 이창준 박사팀과의 공동 연구를 통해 알츠하이머 치매 환자의 뇌는 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)를 과생성·분비함으로써 기억력 및 인지장애를 발생시킨다는 연구결과를 Nature Medicine에 보고했다. 박 박사팀은 이 기전을 기반으로 알츠하이머 치매환자의 뇌에서 과생성되는 가바 (GABA)의 양을 줄여줄 수 있는 합성 신약 KDS2010을 개발하였다. 이렇게 개발된 후보 약물 투여 시 유전자 변이 알츠하이머 동물 모델에서 인지 기능이 회복된 것을 확인하였고, 적은 용량으로 장기간 투여한 시험에서도 월등한 인지 기능 개선 효능을 확인했을 뿐만 아니라, 본 후보 약물의 경우 우리 몸 안에 있는 아미노산 구조 기반의 물질로 약물 로서의 적합성 (ADME/Tox) 검증 결과 다른 신경계에 부작용이 없으면서도 인체의 뇌 속으로 매우 높은 효율로 전달된다는 것이 확인되었다. 박 박사팀이 개발한 화합물은 인체에 매우 안전할 것으로 기대되며, 질병의 특성상 장기간 복용해야 한다는 측면에서 놓고 볼 때 본 후보 약물은 새로운 치료 기전을 바탕으로 차세대 글로벌 신약으로의 개발 가능성이 매우 높을 것으로 기대하고 있다. KDS2010기술은 국내 기업 메가바이오숲에 상용화를 위한 기술이전이 완료되었으며 2019년에는 치매환자를 대상으로 임상시험에 들어갈 예정이다.

배애님(KIST 단장) 박사와 김윤경 박사 연구팀은 신경세포의 손상을 직접적으로 유도하는 타우 단백질 응집 억제를 표적으로 치매 치료제를 개발하고 있다. 타우 단백질은 신경세포가 축삭(Axon)을 구성하여 먼 거리의 신경세포에 자극을 전달할 수 있도록 축삭의 안쪽에 생성되는 미세소관(Microtubule)을 단단히 잡아 주는 역할을 한다. 하지만 타우 단백질이 과하게 인산화되면 안정적인 미세소관을 유지하지 못하며 축삭 역시 끊어지고 신경세포가 퇴행하고 사멸한다. 이러한 타우 엉킴(Tau Tangle)은 내후각피질에서 쌓이기 시작하여 해마를 거쳐 뇌피질로 퍼지게 되는데 이 위치들이 알츠하이머 병리 증상의 기준이 되는 브라카 스테이지(Braak Stage)와 일치한다는 점이 최근 보고되었다. 따라서 뇌신경 세포 사멸에 직접적인 영향을 미치는 타우 단백질의 응집을 예방 및 제거하는 것이 치매 치료를 위한 답일 수 있다는 것이 최근 학계의 인식이다. 타우 단백 질의 응집은 알츠하이머성 치매뿐만 아니라 다양한 퇴행성 뇌질환의 공통 병인으로 작용하기 때문에, 타우 단백질의 응집을 제어하는 약물이 개발될 경우 신경세포의 퇴행을 막을 수 있는 근본적인 치료제가 될 것이라 기대한다. 본 연구팀은 타우의 초기 응집을 모니터링할 수 있는 Tau-BiFC 원천기술을 바탕으로 신경독성을 유발하는 타우 올리고머의 형성을 억제하는 약물을 개발하고 있다. 이러한 노력에 힘입어 최근 타우의 응집을 효과적으로 억제하는 물질 DTC0100을 발굴했고, 물질 최적화 과정을 통해 현재 타우 단백질을 타깃으로 하는 신약 후보 물질 4종을 확보했으며 2019년에는 이들 중 성공 확률이 높은 물질에 대해 전임상에 돌입할 계획에 있다.

그림 4. 타우 응집 억제제 개발을 위한 타우 올리고머 모니터링 시스템

전원경(KIOM, 책임연구원) 박사 연구팀은 한약 소재를 기반으로 치매 치료제를 개발하는 것을 목표로 한다. 연구팀은 복합 물질인 한약 소재를 활용할 경우 저하된 인지 기능을 높이고 신경세포 사멸을 억제하는 Multi-Targeting 효과를 볼 수 있을 것으로 기대하고 있다. 한약 소재 기반 치료제 개발의 가장 큰 장점은 양약에 비해 안전성에 큰 문제가 발생할 가능성이 낮다는 것이다. 고령의 환자에게 장기간의 투여를 해야 하는 치매치료제의 특성상 천연물 신약의 개발이 급증하는 추세이며, 기존의 기전 기반 약물이 대부분 임상에서 실패하면서 효능 및 안전성이 우수한 천연물 기반 치료제 개발의 필요성이 대두되고 있다. 한약 유래 치매 치료제는 합성신약과 차별화된 독자적인 시장을 확보할 수 있을 것으로 기대된다. 최근에는 한약 소재 오메를 기반으로 한 신약 후보물질도 발굴 중에 있다.

그림 5. 한약 소재 기반 치매 치료제 개발

치매는 유전적 원인과 다른 위험 요인들 사이의 복잡한 상호 작용의 결과로 발생한다. 따라서 치매환자의 모든 표현형을 모두 재현할 수 있는 ‘하나’의 치매 모델 동물 개발은 어렵다고 할 수 있다. 교차 검증이 가능한 다양한 표현형을 가지는 치매 동물 모델을 개발하여 다양한 치매 발병 기전에 기반한 치료제 개발에 도움이 될 수 있는 치매 평가 플랫폼을 확보하는 것이 매우 중요하다. 한국생명공학연구원의 이정수(KRIBB, 선임연구원) 박사와 유권 박사 연구팀은 생애 주기가 짧은 초파리, 제브라피쉬, 쥐와 같은 소형 치매 동물모델을 이용해 치매를 일으키는 원인을 규명하는 한편 치료제 후보물질의 효능을 검증하고 있다. 다중적 검증에 대한 실험적 접근이 용이한 소형 모델 동물을 사용함으로써 치료제의 신속한 효능 검증이 가능하고 이를 통해 다양한 치매 표현형에 대한 관련 기전 연구와 유효성이 높은 후보물질 발굴에 소요되는 시간과 비용을 절약할 수 있을 것이라 기대된다.

그림 6. 아밀로이드 및 타우 발현 초파리 치매 모델 확립

3. 인지재활용 라이프 케어 로봇 개발팀

치매(Dementia)는 라틴어에서 유래된 말로 ‘정신이 없어진 것’이라는 의미를 지닌다. 치매로 인한 기억력 장애, 언어기능 장애 및 전두엽 장애는 환자의 감정 표현을 퇴화시켜 단순하게 하며 감정 조절이 어려워져 성격의 부정적인 변화가 일어난다. 또한 환자의 자존감과 자신감의 하락으로 인한 우울증이 동반되는 경우가 상당히 많다. 이러한 치매 환자의 사회적 능력 저하는 환자 자신뿐만 아니라 가족과 친척과 같은 보호자에게도 매우 큰 상실감과 갈등을 유발하게 된다. 따라서 이러한 치매 환자의 감정을 인지하고 대응하여 기억감퇴를 보안 회복시키는 라이프 케어 로봇의 개발은 환자뿐만 아니라 보호자의 삶의 질 향상에 큰 기여를 할 것이라 기대되고 있다.

한국과학기술연구원(KIST) 치매 DTC 융합 연구단 박성기 박사 연구팀은 치매 환자의 정서적 인지적 안정을 유도하기 위해 치매 정도에 따라 다양한 감성 정보 융합 서비스를 제공할 수 있는 돌봄 로봇(Life Care Robot)을 개발하고자 한다. 연구팀에서 2013년 개발한 로봇 ‘실벗’의 얼굴 인식, 감정 읽기 기술 및 스크린을 통한 로봇의 표정 짓기 기술을 치매환자에 특화시켜 가정이나 주간보호 시설에서 치매 환자의 정서적 안정감을 유도하고 인지 재활 훈련을 수행할 수 있는 로봇이 개발된다면, 치매의 임상적 발현을 늦추고 인지 기능 장애 환자의 독립성 증대에 큰 도움을 주어 치매 환자의 효과적인 조호 수단으로 자리하게 될 것으로 기대하고 있다. 그뿐만 아니라 로봇이 수집한 치매 환자의 증상 정보는 특정한 증상을 완화하는 맞춤 치료제 개발과 치매환자 진단이 활용될 것으로 기대하고 있다.

그림 7. 치매 환자의 정서적 안정을 유도하는 라이프 케어 로봇 디자인

Ⅲ. 기대 효과 및 전망

그림 8. 사업단 최종 성과 및 계획

치매 DTC 융합 연구단은 (1) 치매 조기 예측, (2) 치매 치료제 유효성 확보, (3) 치매 평가 신규 플랫폼 구현, (4) 인지 재활용 돌봄 로봇 개발을 통해 국가 현안인 치매 해결을 위한 기술 개발을 목표로 하고 있다. 한국생명공학연구원, 한국과학기술 정보연구원, 한국한의학연구원 등 4개의 정부 출연연, 동아쏘시오홀딩스 등 5개의 참여기업, 삼성의료원 등 3개 대학병원, 서울대 등 6개 대학이 참여해 2021년까지 총 512억 원의 연구개발비가 투입될 예정이다. 연구단은 치매 치료제와 관련해서 임상 진입 가능한 치료 후보 물질 2종 개발 및 GLP 수준의 전임상 시험을 통한 글로벌 수준 치료 후보 약물 도출을 목표로 하고 있다. 또한 웨어러블 디바이스를 활용해 환자의 뇌파 시선 자세 등 신경퇴화 기전과 관련된 생체 신호를 파악하고 빅데이터 분석과 머신 러닝 기반 예측 모델 개발로 2021년까지 치매 초기 예측 시스템을 상용화할 계획일 뿐만 아니라, 로봇을 통해 치매 환자를 모니터링하고 인지 재활 훈련을 돕는 데도 박차를 가할 방침이다.

본 연구단은 이 사업을 통해 치매 관련 예측 기술, 신규 치료제 플랫폼 및 돌봄 로봇 원천 기술 확보, 노인 치매 조기 발견으로 유병률 감소 및 조호 지원을 통한 사회적 비용 절감을 도모하고 이를 통해 보다 건강한 삶 실현, IT가 적용된 의료산업의 신시장 창출, 고령 사회를 대비한 기술의 개발을 통해 국가 경쟁력 향상에 기여할 수 있을 것으로 판단된다.