생화학분자생물학회

Cellular Agenomics Laboratory

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김천아

한국생명공학연구원 노화융합연구단

연구실 소개

본 연구실에선 세포 노화 기전을 이해하고, 이를 제어하기 위한 기술을 개발하기 위해 생쥐 배아 줄기세포, 인간 섬유아세포, 마우스 모델을 활용한 연구를 수행하고 있다. 노화 세포는 나이가 들수록 증가하며, 다양한 노인성 질환의 주요원인 중 하나로 지목되고 있으나 생체 내 노화 세포를 특정할 수 있는 정밀한 표지의 부재로 인해 노화 세포 축적 여부를 진단하고, 정확히 제어하기 위한 전략을 마련하는 것은 여전히 힘든 상황이다. 본 연구실에서는 (공간)단일세포 전사체/후성유전체 분석법을 활용하여 조직 특이적인 노화 세포 표지를 규명하고자 하며, 해당 표지를 기반으로 노화 세포 제거 전략을 마련하기 위해 세포 치료제 기술, 약물 전달기술을 융합한 연구를 수행 중이다.  또한 생쥐 배아 줄기세포에서 확인한 노화 세포 극복 기전을 확장하여, 대안적 텔로미어 회복 기전 및 세포 노화 운명 변경 (senescence reprogramming)을 위한 유전학 스크리닝 연구도 함께 수행하고 있다. 

연구내용

1. (공간)단일세포 전사체/후성유전체 분석 기반 생체 내 노화 세포 특성 규명 연구

노화 세포는 세포 노화 과정에서 점진적으로 축적되며, 노화 세포를 특이적으로 제거하면 건강 수명을 증가시킬 수 있다. 노화 세포를 특이적으로 제거하기 위해선 in vivo에서 노화 세포의 특징을 조직 및 세포 종류 (cell type) 특이적으로 이해하여, 해당 세포를 특이적으로 제거하기 위한 마커를 발굴하는 것이 중요하다. 현재 단일 세포 전사체 분석을 통해 노화 과정에서 축적되고, 노화 세포의 특성을 보이는 세포를 발굴하였고, 해당 세포의 표면 단백질과 핵심 전사인자 등을 규명하기 위한 연구를 수행하고 있다. 또한 노화 세포의 작용으로 만들어지는 노화 세포 미세환경에서 발생하는 면역 세포 등의 변화를 추적하고, 해당 기전이 인간 노화 세포에도 보존되어 있는지 규명하고자 한다. 성공적인 연구 수행을 위해 한국생명공학연구원, KAIST, KIST 간 활발한 협력연구를 수행하고 있다. 

 그림 1. 본 연구실에서 수행중인 노화 미세 환경 규명 연구

2. 대안적 텔로미어 유지기전 기반 세포 노화 제어 기전 연구

노화 과정 중 DNA damage, Replication stress, ROS 등 다양한 원인으로 발생하는 텔로미어 마모는 직접적으로 세포 노화를 유도한다. DNA 중합 효소는 선형 DNA 분자의 끝 부분을 복제할 수 있는 능력이 없어서, 선형 염색체를 지닌 진핵생물에서는 염색체 끝부분을 특이적으로 복제할 수 있는 중합 효소가 따로 필요하며, 이를 담당하고 있는 효소가 텔로머레이즈(Telomerase)다. 그러나 대부분의 포유류 체세포는 텔로머레이즈 활성을 가지고 있지 않기 때문에, 세포가 분열함에 따라 텔로미어가 끝부분부터 점차 짧아지게 된다. 생명체에서 분리해 배양한 세포가 제한된 분열 능력을 가지는 현상은 텔로미어 길이의 소진으로 설명할 수 있다. 이렇게 세포가 제한된 복제 능력을 가지는 현상을 세포 노화(Replicative senescence)라고 한다. 

세포 노화를 제어하기 위해 다양한 전략이 시도되고 있으며, 특히 텔로머레이즈를 과발현시키거나 일시적으로 발현시키는 방식으로 세포 노화를 억제할 수 있다. 그러나 텔로머레이즈 과발현이 암을 유발하는 경우가 많기 때문에 암 유발 없이 적절하게 텔로미어 길이를 조절하는 것이 주요한 중요하다. 본 연구자는 선행연구로 포유류의 배아 발생 과정 중 활성화되고, 진화적으로 텔로머레이즈 활성을 잃어버린 종에서 주요한 텔로미어 기전으로 사용되는 대안적 텔로미어 유지기전(Alternative Lengthening of Telomeres, 약어로 ALT)을 이용하여 노화 세포의 분열 능력을 회복시킬 수 있음을 예쁜꼬마선충(C. elegans), 배아줄기세포 모델을 이용하여 확인하였다. 이를 바탕으로 ALT의 작동 기전과 그로 인해 발생하는 텔로미어 서열의 변화를 이해하기 위해 WGS, WGBS, Single-cell mRNA sequencing 등의 다양한 오믹스 기법과 Genome wide CRISPR screening 기법을 활용한 연구를 수행하고 있다. 추가로 전사인자, 후성유전체 스크리닝을 통해 노화 세포의 운명을 결정하는 핵심 요소를 규명하기 위한 연구도 함께 수행하고 있다.

 그림 2. mESC 모델을 활용한 노화 세포 극복 기전 연구 (Nature communications, 2021)

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3. 통합 노화 제어 전략 수립연구

현재 대표적인 노화 제어 전략으로 젊은 혈액에서 추출한 인자를 노화 개체에 주입하는 전략, 식이 제한, 운동 등으로 대사를 제어하는 전략, 노화 세포 제거, in-vivo reprogramming이 지목되고 있다. 본 연구실은 젊은 생쥐 혈액에서 추출한 인자, 운동, 노화 세포 제거, 대사 제어 전략을 함께 활용하는 통합적 노화 제어 전략을 수립하기 위한 연구를 수행하고 있다. 각 전략을 통해 텔로미어, 후성유전학 시계의 회복 정도를 측정하고 각 전략의 시너지를 통해 실제 개체에서 어떤 변화가 일어나는지 단일세포 전사체 분석을 통해 규명하자 한다. 해당 연구 결과를 확장하여 건강 수명 증대를 위한 최적 전략을 마련하고자 한다.

연구책임자 

김천아 박사

주소: 대전광역시 유성구 과학로 125 한국생명공학연구원 본관동 2106-3호

한국생명공학연구원 노화융합연구단 (UST KRIBB 스쿨 생명정보학) 

전화: 042-879-8183

E-mail: kimchuna@kribb.re.kr

Homepage: https://calab.netlify.app/

연구진 구성 

연구책임자: 김천아

석박사통합과정: 김소희, 김주연

인턴연구원: 김조영

대표논문

Kim, J., and Kim, C. (2022). A beginner’s guide to assembling a draft genome and analyzing structural variants with long-read sequencing technologies. STAR Protocols (In press)

Kim, S., and Kim, C. (2021). Transcriptomic Analysis of Cellular Senescence: One Step Closer to Senescence Atlas. Mol. Cells 44, 136–145.

Kim, E., Kim, J., Kim, C., and Lee, J. (2021). Long-read sequencing and de novo genome assemblies reveal complex chromosome end structures caused by telomere dysfunction at the single nucleotide level. Nucleic Acids Res. 49, 3338–3353.

Kim, C. *, Sung, S. *, Kim, J.-S. *, Lee, H., Jung, Y., Shin, S., Kim, E., Seo, J.J., Kim, J., Kim, D., et al. (2021). Telomeres reforged with non-telomeric sequences in mouse embryonic stem cells. Nature Communications 12, 1097. (IF=12.121).

Kim, C*., Sung, S*., Kim, J*., Lee, J. (2020). Damages, repair and reconstruction of telomeres and subtelomeric regions: implications for genetic variability and karyotype evolution. BioEssays 42(6):1900177

Kim, C*., Kim, J*., Kim, S*., Cook, D.E., Evans, K.S., Andersen, E.C., and Lee, J. (2019). Long-read sequencing reveals intra-species tolerance of substantial structural variations and new subtelomere formation in C. elegans. Genome Research 29: 1023-35. (On the Cover. IF = 11.093)

Kwon, M.S., Min, J., Jeon, H.Y., Hwang, K., Kim, C., Lee, J., Joung, J.G., Park, W.Y., and Lee, H. (2016). Paradoxical delay of senescence upon depletion of BRCA2 in telomerase‐deficient worms. FEBS open bio 6, 1016-1024.

Kim, C*., Sung, S*., Lee, J. (2016). Internal genomic regions mobilized for telomere maintenance in C. elegans. Worm, Paper presented at: Worm (Taylor & Francis). 

Seo, B*., Kim, C*., Hills, M*., Sung, S., Kim, H., Kim, E., Lim, D.S., Oh, H.-S., Choi, R.M.J., Chun, J., et al. (2015). Telomere maintenance through recruitment of internal genomic regions. Nature Communications 6.  (*co-first author. IF=12.121)