생화학분자생물학회

Laboratory of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine

곽민준

포스텍 생명과학과

[연구실 소개]

본 연구실은 성체 줄기세포의 조절 과정을 연구하여, 조직의 재생과 회복, 노화 기전을 이해하고자 한다. 성체 줄기세포는 발생 과정 이후 몸 전체에 고루 퍼져 존재하는 미분화 세포 집단으로, 조직이 다치거나 세포가 수명을 다 했을 때 이를 대체하여 조직의 항상성을 유지하는 역할을 한다. 이런 성체 줄기세포에 관한 연구는 환경의 변화에 대한 생명의 대응과 항상성 유지를 이해하게 도와준다. 특히 우리 몸에서 가장 큰 기관인 피부는 외부 환경과의 상호작용이 가장 활발하므로 세포의 교체와 재생 역시 아주 빈번하게 일어난다. 따라서 우리는 성체 줄기세포 중에서도 피부 조직에 존재하는 모낭줄기세포, 멜라닌 줄기세포가 조직의 회복과 항상성 유지에 어떤 역할을 하는지 연구하여 피부 성체 줄기세포와 조직 재생의 관계를 종합적으로 이해하고자 한다.

 또한, 여기서 나아가 우리의 연구를 치료적으로 활용하는 방안도 함께 고민중이다. 성체 줄기세포는 배아 줄기세포와 달리 제한된 분화능을 가지고 있어 종양 발생의 위험이 낮고 윤리적 문제도 거의 없으므로 치료적 활용에 아주 적합하다. 따라서 본 연구실은 피부 성체 줄기세포 연구를 통해 기초적인 재생생물학의 이론 정립은 물론 새로운 질병 치료법도 함께 제시하고자 한다.

[연구 내용]

1. 피부 모낭줄기세포 조절 과정 연구

 본 연구실은 스트레스 호르몬인 코르티코스테론이 모낭줄기세포에 주는 영향을 연구하여 스트레스가 탈모로 이어지는 기전을 밝힌 바 있다 (Choi et al., Nature, 2021). 동물 실험 결과, 만성 스트레스는 모낭의 휴지기 현상을 촉진하였으며 코르티코스테론이 분비되는 부신을 제거했을 때는 이 결과가 나타나지 않았다. 스트레스 호르몬의 제거는 모낭 줄기세포의 휴지기를 단축했고, 이는  모낭 성장으로 이어졌다. 스트레스 호르몬과 모발 성장의 연관성이 확인된 것이다. 하지만 스트레스 호르몬이 모낭 줄기세포에 직접 영향을 주는 것은 아니었다. 모낭줄기세포 특이적으로, 스트레스 호르몬을 받아들여 세포 내 반응을 유도하는 당질코르티코이드 수용체를 제거해보았지만, 모발성장 및 재생에 아무런 영향을 주지 못했기 때문이다. 대신 모낭의 근원부에 있는 진피 유두 세포(dermal papilla) 특이적으로 당질코르티코이드 수용체를 제거하자, 스트레스 호르몬이 제거되었을 때와 같은 효과를 확인할 수 있었다. 이 결과를 통해 기존에 알려졌던 사실과 달리, 스트레스 호르몬이 모낭 줄기세포가 아니라 진피 유두 세포에 직접 작용한다는 사실을 밝혀냈다.

 진피 유두 세포에 작용한 스트레스 호르몬은 해당 세포의 Gas6 발현을 차단했다. Gas6는 모낭 줄기세포를 활성화하여 모낭 재생을 유도하는데, 스트레스에 의해 Gas6 발현이 억제되면 이 과정이 제대로 진행되지 않으므로 휴지기가 연장되어 모낭이 제대로 성장하지 못하게 되는 것이다. 

이렇게 새로 밝혀낸 Gas6를 통한 모낭 줄기세포 조절 경로는 흥미롭게도 기존에 알려진 신호전달경로들과 독립적인 기전으로 작용했다. 사람의 경우, 모발 성장 단계 (hair cycle) 중 성장기가 생쥐에 비해 길고, 코르티솔을 스트레스 호르몬으로 이용하기 때문에 본 결과가 실제 임상적 활용으로 이어지기까지는 여러 단계를 더 거쳐야 한다. 추가적인 연구가 필요하기는 하나, 이 연구를 통해 탈모의 주 원인인 스트레스가 모발 성장 제한으로 이어지는 과정을 세포 분자 수준에서 자세히 이해할 수 있게 되었고, 실제 치료로의 활용까지도 고려할 수 있게 되었다.

 이 연구 이외에도 본 연구실의 최세규 교수는 다양한 외부 환경의 변화가 모낭 줄기세포와 모발 성장에 어떻게 어떤 영향을 주는지 연구해왔다. 이를 이어, 현재 본 연구실에서는 생쥐 모델을 활용하여 성 호르몬 등 다양한 요인이 모낭 줄기세포를 조절하는 과정을 연구 중이다.

2. 피부 멜라닌줄기세포 조절 과정 연구

 피부는 신체의 표면 전체를 덮고 있어 햇빛, 온도, 습도 등 외부 환경과 아주 활발히 상호작용한다. 따라서 일생 다양한 자극에 반응하며, 그중 필요한 것은 받아들이고 해로운 것은 막아내는 중요한 기능을 한다. DNA 돌연변이를 유도하는 자외선은 피부에 가해지는 가장 주된 외부 스트레스 요인이다. 따라서 피부 진피의 아래층에 위치한 멜라닌 세포는 멜라닌 색소를 만들어 표피 줄기세포로 전달하여 자외선으로부터 우리 몸을 보호한다. 피부색을 결정하는 것으로 잘 알려진 검은 색의 멜라닌 색소가 사실은 매일 노출되는 자외선의 위험에서 우리를 보호하는 중요한 역할을 하고 있는 것이다.

 멜라닌의 존재에도 불구하고 자외선은 피부의 노화와 피부암 등 여러 질환을 유발한다. 특히 피부암의 한 종류로 멜라닌세포에서 나타나는 흑색종은 가장 예후가 좋지 않은 위험한 암 종류 중 하나다. 본 연구실은 흑색종과의 관계가 잘 알려진 PTEN, BRAF 변이를 가진 흑색종 생쥐 모델을 이용하여 피부암의 작용 기전을 연구하고 있다. 또한, 멜라닌줄기세포, 피부암, 피부노화의 관계에도 관심을 두고 연구를 이어가고 있다. 

 멜라닌세포는 자외선 차단 외에 면역 기능과도 연관되어 있다. 아직 멜라닌세포가 어떻게 피부 면역과 연관되어 있는지 명확히 밝혀지지는 않았으나, 항원 제시 세포만 가지는 MHCII를 발현하는 등 여러 구조적 기능적 특징들 때문에 면역 세포로 기능하는 것으로 여겨지고 있다. 이러한 사실을 바탕으로 본 연구실에서는 면역세포의 기능에 주요하다고 알려진 몇몇 유전자들이 멜라닌줄기세포의 증식과 분화에 어떤 영향을 주는지 연구하고 있다. 세포 교체와 재생이 잦은 피부는 면역 기능이 아주 중요한 기관인만큼 면역 관련 유전자들의 기능을 피부에서 연구하는 것은 멜라닌줄기세포의 조절 과정을 이해하는 것을 넘어 피부 조직재생을 이해하는 데 큰 도움이 될 것으로 기대한다.

3. 노화와 줄기세포의 관계 이해

오랜 기간, 인간 노화는 되돌릴 수 없는 생명 현상으로 받아들여져 왔다. 하지만 생명과학기술의 발달로 지금은 노화를 충분히 조절 및 치료 가능한 질병으로 여기게 되었다. 심지어 노화를 지연하는 항노화를 넘어 노화 과정을 되돌리는 역노화 연구도 활발히 진행되고 있다.

피부는 노화를 판단하는 가장 대표적인 기준이다. 많은 이들이 피부의 주름 정도, 탱탱함 등을 통해 노화 정도를 예측한다. 따라서 본 연구실에서는 조기 노화를 유발하는 생쥐모델들을 확보하여, 피부 노화와 성체 줄기세포의 관계를 이해하기 위한 연구를 진행하고자 한다. 또한, 최근 들어 피부 역노화를 유도하는 인자들이 보고되고 있는데, 이들이 어떤 기전으로 피부의 기능을 다시 예전으로 돌릴 수 있는지에 대해서도 관심을 두고 연구를 진행 중이다.

4. 이외의 연구

 앞에서 소개한 연구들 외에도, 본 연구실에서는 성제 줄기세포와 주변 미세환경의 상호 조절과정과 피부 상피 조직의 발생, 분화, 성장과정 등을 이해하기 위해 다양한 관점의 연구를 진행하고 있다. 면역 기능과 연관된 유전자들이 피부 상처 치유 과정에 주는 영향을 연구하고 있으며, 식이요법이 피부에 주는 영향도 살펴보고 있다. 마지막으로 성체 줄기세포를 활용한 피부 오가노이드 개발에도 관심을 두고 있다. 이러한 연구들은 우리가 피부 재생 과정을 이해할 수 있게 하여 외부 자극에 대한 생명의 반응과 항상성 유지에 관한 기초적 지식들을 제공할 뿐 아니라, 가까운 미래에 탈모, 피부암, 피부노화 등 여러 관련 질환을 극복할 수 있는 치료의 힌트를 선물해줄 것이다.

[연구책임자] 

최세규 교수

주소: (37673) 경상북도 포항시 남구 청암로 77 (효자동 산31) 포스텍 생명과학과 

전화: 054-279-2359

E-mail: sekyuchoi@postech.ac.kr 

Homepage: https://choilab.postech.ac.kr/

[연구진구성] 

교수: 최세규

박사후 연구원: 김보아

석박사 통합과정: 임채령, 임주영, 장한샘, 곽민준, 최현지

석사과정: 이건우

학부과정: 조예민, 이시은

[대표논문]

1. Choi S, Zhang B, Ma S, Gonzalez-Celeiro M, Stein D, Jin X, Kim S, Kang YL, Besnard A, Rezza A, Grisanti L, Buenrostro J, Rendl M, Nahrendorf M, Sahay A, Hsu YC. Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem cell quiescence. Nature. (2021) Apr;592(7854):428-432.

2. Flores A, Choi S, Hsu YC, Lowry W. Inhibition of pyruvate oxidation as a versatile stimulator of the hair cycle in models of alopecia. Exp Dermatol. (2021) Mar 19. Doi: 10.1111/exd.14307.

3. Zhang B, Ma S, Rachmin I, He M, Baral P, Choi S, Goncalves WA, Shwartz Y, Fast EM, Su Y, Zon LI, Regev A, Buenrostro JD, Cunha TM, Chiu IM, Fisher DE, Hsu YC. Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells. Nature. (2020) Jan;577(7792):676-681.