생화학분자생물학회

Laboratory of Stochastic analysis for biochemical systems

김진수

포항공대 수학과

[연구실소개] 

우리 연구실은 다양한 생명현상을 수학, 특히 확률론을 이용하여 분석하는 연구를 한다. 소수의 단백질이나 분자들이 시스템 전체 움직임을 좌우할 수 있는 미시적인 생화학 현상을 확률론을 이용해 내재된 불확실성까지 고려하는 수리 모델링을 주로 다루고 있다. 특정 생명현상을 주로 연구하는 일반적인 관점의 수리생물학 연구뿐 아니라 대부분 생화학 현상에 모두 적용될 수 있는 법칙이나 이론을 찾는 기초과학적 연구를 수행한다. 이를 위해 생화학 현상을 네트워크로 표현하는 반응네트워크 이론 (Reaction network theory)를 주로 연구하는데, 그중에서도 생화학 개체들의 개수를 마르코프 체인으로 표현하고 어떤 구조를 가진 생명현상이 이 마르코프 체인의 안정성, 수렴 속도 등을 보장하는지를 연구한다. 이를 토대로 후생 유전학 (epigenetics), 클라미디아 분열 과정, 액체 간 상 분리 현상 등, 실제 생물 현상을 생물학자, 생명공학자들과 공동연구를 통해 연구한다.

[연구내용] 

1. 반응네트워크의 안정성과 수렴속도

그림 1과 같이 다양한 생명현상은 반응네트워크라는 그래프로 표현이 가능하다. 해당 생명현상의 내재적 불확실성 (Intrinsic noise)이 중요한 경우, 이를 모델링하기 위해서는 확률과정을 이용한 수리모델링이 필요한데, 시스템이 공간적으로 잘 섞여있다는 가정하에는 마르코프체인을 이용해 생화학 개체들의 개수를 모델링할 수 있다. 주어진 시스템을 반응네트워크로 표현한 후 반응매개변수에 의해 시스템이 어떻게 변하는지를 수학적으로 분석하는 접근법이 주를 이루었다면 우리 연구진은 반응매개변수에 관계없이 구조적 특징 (반응네트워크의 node, edge들의 수와 연결성 등)만으로 보장되는 시스템의 다이나미컬한 특성 (안정성, 폭발성, 수렴속도 등)에 집중을 한다. 예를 들어 2분자 시스템의 반응네트워크에 모든 동일이합체화 (homo-dimerization) 반응이 존재하면 그것을 모델링하는 마르코프체인은 매개변수에 관계없이 안정하고, 또 최초 분자량에 관계없이 특정 확률분포로 기하급수적으로 수렴한다. 

그림 1. 반응네트워크는 화학시스템을 네트워크로 표현하는 여러 방법 중 하나이다.

2. 반응네트워크의 안정성과 수렴속도의 응용

주어진 생화학 시스템에 특정 반응을 의도적으로 추가하여 전체 시스템의 움직임을 원하는 방향으로 움직이도록 하는 생화학 컨트롤러 건설에도 반응네트워크의 안정성과 수렴속도가 사용될 수 있다. 그림2와 같이 기존의 네트워크에 추가할 컨트롤러를 디자인할 때, 컨트롤러 부착 후의 시스템이 안정성을 유지하도록 디자인할 수 있고, 더욱이 그 전체 시스템 속 특정 개체의 확률 분포를 포아송분포로 만들 수 있다. 이외에 반응네트워크를 표현하는 마르코프 체인을 빠르게 시뮬레이션하는 알고리즘을 만들 때도 시스템의 안정성 유무가 중요한 요소가 된다. 

그림 2. 안정성을 보장하는 컨트롤러를 부착하여 특정 개체의 분포를 조절한다.

3. In vivo 후생유전학

매크로파지에 면역신호가 전달되면 NFkB 와 같은 단백질이 DNA에 결합하여 DNA를 히스톤단백질로부터 떨어지도록 도와주어 면역 반응이 활성화된다. 이때 NFkB가 DNA에 결합하는 위치에 따라 DNA의 활성화 정도가 달라진다. 이러한 과정을 확률보행이라는 수학 모델을 통해 표현할 수 있는데 그림 3과 같이 DNA가 협동성을 가질 때 (히스톤으로부터 풀리는 확률이 풀리면 더 풀릴수록 커지는 현상)  히스톤을 기준으로 DNA 중심부로부터 떨어진 곳에 결합할 때 가장 DNA가 많이 활성화 된다는 사실을 증명할 수 있다. 이러한 분석은 실제 in vivo 실험 데이터와 일치를 하는데 이는 in vivo 매크로파지의 DNA가 협동성을 가진다는 사실을 입증해준다. 

그림 3. 협동성이 있는 DNA는 NFkB가 중심이 아닌 양 끝에 가까이 결합할 때 가장 DNA를 많이 활성화 시킨다.

4. 클라미디아 분열 과정 분석

클라미디아 박테이라는 분열을 거치면 그 크기가 전체적으로 작아진다는 특성을 가진다. 이 뿐 아니라 여러 클라미디아들의 크기는 규칙한 패턴을 가지면서 작아진다. 이를 통해 클라미디아 분열의 시기는 불확정성을 가진다는 것을 예측할 수 있다. 또한 크키가 작은 클라미디아들만 전염성을 가지는 클라미디아로 전환되는데 이를 통해 크기를 줄이는 과정에 특별한 목적이 있다는 것을 예측할 수 있다. 우리 연구진은 University of California, Irvine과 University of California, San Diego 연구진들과 함께 클라미디아 분열과정을 확률과정을 통해 분석하는 연구를 진행하고 있다. 

[연구책임자] 

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김진수 교수

주소: 포항시 남구청암로 77 수리과학관 319호

포항공과대학교 수학과

전화: 054-279-2044

E-mail: jinsukim@postech.ac.kr

Homepage: www.mathjinsukim.com

[연구진구성] 

교수: 김진수

박사과정: 김진영, 김민준

[대표논문] 

1. David F. Anderson and Jinsu Kim, Some network conditions for positive recurrence of stochastically modeled reaction networks, SIAM Journal of Applied Mathematics, 78(5), 2692-2713, 2018. 

2. German Enciso and Jinsu Kim, Embracing noise in chemical reaction networks, Bulletin of Mathematical Biology. 81, 1261–1267, 2019.

3. Jinsu Kim* and German Enciso, Absolutely Robust Controllers for Chemical Reaction Networks, Journal of The Royal Society Interface 17: 20200031, 2020.

4. David F. Anderson, Daniele Cappelletti, and Jinsu Kim, Stochastically modeled weakly reversible reaction networks with a single linkage class, Journal of Applied Probability. 57(3), 792-810, 2020

5. David F. Anderson, Daniele Cappelletti, Jinsu Kim, and Tung Nguyen, Tier structure of strongly endotactic reaction networks, Stochastic Processes and their Applications, 130, 7218-7259, 2020.

6. Enrico Bibbona*, Jinsu Kim, and Carsten Wiuf, Stationary distributions of systems with Discreteness Induced Transitions, Journal of The Royal Society Interface. 1720200243, 2020.

7. Jinsu Kim*, Jason Dark, German Enciso, and Suzanne Sindi, Slack Reactants: A State-Space Truncation Framework to Estimate Quantitative Behavior of the Chemical Master Equation, The Journal of Chemical Physics. 153, 054117, 2020.

8. German Enciso, Radek Erban, and Jinsu Kim, Identifiability of Stochastically Modelled Reaction Networks, European Journal of Applied Mathematics, 1-23, 2021. arXiv

9. Hyuckpyo Hong*, Jinsu Kim*, M Ali Al-Radhawi, Eduardo Sontag, and Jae Kyoung Kim. Derivation of stationary distributions of biochemical reaction networks via structure transformation, Communications Biology, 4, 620, 2021.

10. German Enciso and Jinsu Kim, Accuracy of Multiscale Reduction for Stochastic Reaction Systems, SIAM Multiscale Modeling and Simulation, 19(4), 1633–1658, 2021. arXiv.

11. Jinsu Kim*, Katherine Sheu*, Quen Cheng, Alexander Hoffmann, and German Enciso. Stochastic models of nucleosome dynamics reveal regulatory rules of stimulus-induced epigenome remodeling, Cell Reports, 40(2), 111076, 2022.

12. David F. Anderson and Jinsu Kim, Mixing times for two classes of stochastically modeled reaction networks, Mathematical Biosciences and Engineering, 2023, 20(3), 4690-4713.​